不同病因急性缺血性腦卒中患者血清S100A12水平變化及意義

黃石仁，張永巍，鄧本強

(第二軍醫大學附屬長海醫院，上海200433)

不同病因急性缺血性腦卒中患者血清S100A12水平變化及意義

黃石仁，張永巍，鄧本強

(第二軍醫大學附屬長海醫院，上海200433)

目的 觀察不同病因導致的急性缺血性腦卒中(CIS)患者血清鈣結合蛋白S100A12水平變化，并探討其臨床意義。方法 將74例CIS患者根據病因分為大動脈粥樣硬化31例(LAA組)、小動脈閉塞21例(SAO組)、心主動脈栓塞12例(CAE組)，選擇年齡、性別相匹配的單純頸動脈狹窄患者12例(CAS組)及同期健康體檢者10例(對照組)。采用ELISA法檢測各組血清S100A12和超敏C反應蛋白(hs-CRP)，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評估神經功能。結果 血清S100A12、hs -CRP比較，LAA組>SAO組>CAE組、CAS組>對照組，P均<0.05。NIHSS評分比較，LAA組、SAO組>CAE組>CAS組、對照組，P均<0.05。LAA組和SAO組血清S100A12與hs-CRP均呈正相關(r分別為0.849、0.878，P均<0.01)，與NIHSS評分均呈正相關(r分別為0.763、0.641，P均<0.01)。結論 大動脈粥樣硬化所致CIS患者血清S100A12水平升高最明顯，與炎性反應的發生和神經功能缺損有關。

急性缺血性腦卒中；動脈粥樣硬化；S100A12；C反應蛋白

動脈粥樣硬化(AS)是引起急性缺血性腦卒中(CIS)的最主要原因，動脈內膜損傷引起炎癥—纖維增生反應貫穿整個病程[1，2]。因此，尋找與AS斑塊穩定性相關的炎性標識物，對于預測AS患者CIS的發病具有重要的臨床意義。S100A12為鈣結合蛋白S100家族中較新的一員[3],不但參與了AS斑塊形成發展，更可能參與斑塊不穩定的發生[4，5]，但其在CIS患者中的研究少見。2013年10月～2013年12月，我們分析了不同病因導致的CIS患者血清S100A12水平變化，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇CIS患者74例，根據病因學分類SSS-TOAST標準分為大動脈粥樣硬化31例(LAA組)、小動脈閉塞21例(SAO組)、心主動脈栓塞12例(CAE組)。納入標準：①符合第四屆全國腦血管病會議修訂的CIS診斷標準，并經頭顱MRI和(或)CT證實；②年齡>18歲；③發病時間在2周以內。排除標準：①已行靜脈溶栓治療；②近1 a內行手術治療；③腦出血；④其他原因如動脈夾層、血管炎等引起的CIS。選擇年齡、性別相匹配的12例單純頸動脈狹窄患者(CAS組)，以及10例同期健康體檢者(對照組)。

1.2 方法

1.2.1 血清S100A12檢測方法 抽取各組空腹肘靜脈血5 mL，室溫靜置30 min，以4 000 r/min速度離心3 min，取上層血清，-80 ℃保存。采用ELISA法檢測血清S100A12和超敏C反應蛋白(hs-CRP)，按照說明書操作。

1.2.2 神經功能評估方法 采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)，評估各組的神經功能。

2 結果

2.1 各組血清S100A12、hs-CRP和NIHSS評分比較 見表1。

注：與對照組比較，aP<0.05，bP<0.01；與CAS組比較，cP<0.05，dP<0.01；與CAE組比較，eP<0.05；與SAO組比較，fP<0.05。

2.2 血清S100A12與hs-CRP、NIHSS評分的關系 LAA組和SAO組血清S100A12與hs-CRP均呈正相關(r分別為0.849、0.878，P均<0.01)，與NIHSS評分均呈正相關(r分別為0.763、0.641，P均<0.01)；其余各組血清S100A12與hs-CRP、NIHSS評分均無關，P均>0.05。

3 討論

研究認為，AS形成的起始標志為白細胞黏附導致的內皮細胞損傷[6]。而炎癥反應是AS病變的重要機制[7，8]，炎癥因子和脂質共同參與了AS斑塊的形成，其水平與斑塊的不穩定性有關[9]。CRP可引起單核細胞向血管壁黏附，促進內皮細胞功能失調及平滑肌細胞遷移和增生。目前研究表明，CRP參與了AS的形成、發展，與AS的預后相關。與CRP相比，hs-CRP是可更好地預測心血管不良事件[10]。hs-CRP水平與CIS發生率和預后顯著相關[11,12]，其原因可能與增強炎癥反應、促進AS斑塊的不穩定性和破裂有關[13]。

S100A12通過調節鈣離子信號、花生四烯酸代謝、單核細胞炎癥反應，從而參與細胞內外的各種活動[3，4]。最近研究顯示，S100A12還是一種促炎性因子，不但參與了AS斑塊的形成發展，更可能導致了斑塊的不穩定性，從而引起CIS的發生[9]。S100A12與晚期糖基化終產物受體結合后，激活細胞內信號級聯反應，包括絲裂原激活蛋白激酶和核轉錄因子α，放大炎性應答，誘導細胞因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-10的分泌以及黏附分子的表達；調節中性粒細胞和單核細胞的遷移，誘導巨噬細胞、內皮細胞中促炎癥因子的產生，從而促進AS的形成、進展。此外，S100A12可與NADPH氧化酶NOX1結合，增加細胞內活性氧的生成，上調表達成骨細胞轉錄因子RUNX2、骨形態發生蛋白2、骨γ羧基谷氨酸蛋白等基因，并通過觸發成骨反應加速AS斑塊的形成[14，15]。

本研究顯示，各組血清S100A12、hs-CRP比較，LAA組>SAO組>CAE組、CAS組>對照組(P均<0.05)，且LAA組和SAO組血清S100A12與hs-CRP均呈正相關(P均<0.01)。提示大動脈粥樣硬化導致的CIS患者血清S100A12水平升高最明顯，可能與炎性反應的發生有關。同時本研究顯示，LAA組和SAO組血清S100A12與NIHSS評分均呈正相關(P均<0.01)，說明血清S100A12水平升高與CIS患者的神經功能缺損程度有關，S100A12可以作為衡量CIS患者病情嚴重程度的預測標記物。但是本研究納入患者的神經系統癥狀總體偏輕，所得結果可能有偏頗。其次，本研究共納入樣本量偏小，還需要擴大樣本進一步證實。

[1] Starby H, Delavaran H, Andsberg G, et al. Multiplicity of risk factors in ischemic stroke patients: relations to age, sex, and subtype--a study of 2,505 patients from the lund stroke register[J]. Neuroepidemiology, 2014,42(3):161-168.

[2] Madden JA. Role of the vascular endothelium and plaque in acute ischemic stroke[J]. Neurology, 2012,79(13 Suppl 1):58-62.

[3] Pietzsch J, Hoppmann S. Human S100A12: a novel key player in inflammation[J]. Amino Acids, 2009,36(3):381-389.

[4] Goyette J, Yan WX, Yamen E, et al. Pleiotropic roles of S100A12 in coronary atherosclerotic plaque formation and rupture[J]. J Immunol, 2009,183(1):593-603.

[5] Kim JK, Park S, Lee MJ, et al. Plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and proinflammatory ligand for RAGE (EN-RAGE) are associated with carotid atherosclerosis in patients with peritoneal dialysis[J]. Atherosclerosis, 2012,220(1):208-214.

[6] Du F, Zhou J, Gong R, et al. Endothelial progenitor cells in atherosclerosis[J]. Front Biosci (Landmark Ed), 2012(17):2327-2349.

[7] Zhdanov VS, Drobkova IP, Chumachenko PV. Inflammatory cell reaction and mast cells in aortic intima and pulmonary artery of humans at early stages of atherosclerosis[J]. Arkh Patol, 2006,68(2):19-23.

[8] Marnane M, Prendeville S, McDonnell C, et al. Plaque inflammation and unstable morphology are associated with early stroke recurrence in symptomatic carotid stenosis[J]. Stroke, 2014,45(3):801-806.

[9] Puz P, Lasek-Bal A, Ziaja D, et al. Inflammatory markers in patients with internal carotid artery stenosis[J]. Arch Med Sci, 2013,9(2):254-260.

[10] Pfützner A, Sch?ndorf T, Hanefeld M, et al. High-sensitivity C-reactive protein predicts cardiovascular risk in diabetic and nondiabetic patients: effects of insulin-sensitizing treatment with pioglitazone[J]. J Diabetes Sci Technol, 2010,4(3):706-716.

[11] Iso H, Noda H, Ikeda A, et al. The impact of C-reactive protein on risk of stroke, stroke subtypes, and ischemic heart disease in middle-aged Japanese: the Japan public health center-based study[J]. J Atheroscler Thromb, 2012,19(8):756-766.

[12] Huang Y, Jing J, Zhao XQ, et al. High-sensitivity C-reactive protein is a strong risk factor for death after acute ischemic stroke among Chinese[J]. CNS Neurosci Ther, 2012,18(3):261-266.

[13] Makita S, Nakamura M, Hiramori K. The association of C-reactive protein levels with carotid intima-media complex thickness and plaque formation in the general population[J]. Stroke, 2005,36(10):2138-2142.

[14] Hofmann Bowman MA, Gawdzik J, Bukhari U, et al. S100A12 in vascular smooth muscle accelerates vascular calcification in apolipoprotein E-null mice by activating an osteogenic gene regulatory program[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011,31(2):337-344.

[15] Iso H, Noda H, Ikeda A, et al. The impact of C-reactive protein on risk of stroke, stroke subtypes, and ischemic heart disease in middle-aged Japanese: the Japan public health center-based study[J]. J Atheroscler Thromb, 2012,19(8):756-766.

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.08.023

R743.31

B

1002-266X(2015)08-0058-02

2014-09-04)