抵抗素與冠狀動脈鈣化在冠心病發生發展中的研究進展

杜春靜，張吉新，晉群(濟南軍區總醫院，濟南250013)

抵抗素與冠狀動脈鈣化在冠心病發生發展中的研究進展

杜春靜，張吉新，晉群
(濟南軍區總醫院，濟南250013)

摘要:冠心病是多種因素長期作用的結果，抵抗素和冠狀動脈鈣化( CAC)在其發病中起重要作用，且二者存在一定相關性。抵抗素是一種由RSTN基因編碼的富含半胱氨酸的多肽類激素，可引起內皮細胞功能紊亂、促進炎癥發生及泡沫細胞形成等加速冠心病的形成與進展。CAC是鈣鹽沉積在動脈壁上的一種病理改變，CAC積分增加是冠心病風險升高的一項獨立預測指標。

關鍵詞:抵抗素;冠狀動脈鈣化;冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

近年來，多數學者認為內膜損傷引起的炎癥反應是導致冠心病的主要因素。抵抗素是一種多肽類激素，能促進體內炎癥反應的發生，并通過多種途徑參與冠心病的發生、發展。冠狀動脈鈣化( CAC)是冠狀動脈粥樣硬化病變的鈣化現象，可反應冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度。近年來，有些研究認為抵抗素與CAC在冠心病中存在一定關系。本文就抵抗素與CAC在冠心病中的研究作一綜述。

1　抵抗素

抵抗素基因定位于人第19號染色體上，由108個氨基酸殘基組成，相對分子量12.5×103，主要表達于外周血單核細胞、巨噬細胞和骨髓細胞，而在白色脂肪組織中幾乎不表達。人類血清抵抗素濃度正常為7～22 ng/mL，而糖尿病患者、肥胖和(或)炎癥時血漿抵抗素水平可能會超過40 ng/mL。

研究發現，抵抗素能促進心血管疾病的發生、發展，是心血管疾病的獨立危險因素［1］，血漿抵抗素水平增加可導致冠心病患者死亡［2］。Krecki等［3］研究結果顯示，血漿抵抗素水平與冠狀動脈病變數目及病變狹窄程度呈正相關，即冠狀動脈病變數目越多、狹窄程度越重，血漿抵抗素水平越高。Sinan等［4］的研究結果顯示，穩定型心絞痛( SAP)、不穩定型心絞痛( USAP)和非ST段抬高的心肌梗死( NSTEMI)患者血漿抵抗素水平較健康人群明顯升高，而SAP、USAP和NSTEMI患者之間血漿抵抗素水平無顯著差異;并且，血清抵抗素水平與Gensini分數呈正相關，說明血清抵抗素水平增高可反映冠心病的嚴重程度。Erer等［5］對132例急性心肌梗死( AMI)患者(包括72例NSTEMI和60例STEMI)及33例冠狀動脈造影正常胸痛患者(對照組)的研究發現，與對照組相比，AMI組血漿抵抗素水平明顯增高，但NSTEMI、STEMI患者間血漿抵抗素水平無統計學差異;并且，無論是AMI組還是對照組，隨訪發生主要不良心臟事件( MACE)者血漿抵抗素水平均顯著增高。因此，血漿抵抗素水平是AMI后MACE發生的一個獨立的預測指標。冠狀動脈慢血流( SCF)是一種血管造影顯示冠狀動脈無病變但血流速度出現延遲的現象，SCF患者可發生短暫的心肌缺血和心絞痛，并有顯著高的冠心病患病率和較差的預后。Canga等［6］首次發現，SCF患者血漿抵抗素水平明顯高于冠狀動脈造影正常者，血漿抵抗素水平與左前降支( LAD)血流分級幀數呈正相關，說明血漿抵抗素水平是一個獨立預測SCF的指標。

近年研究認為，內皮損傷是冠心病的發病機制。抵抗素能誘導多種細胞因子的表達，增加內皮細胞的通透性而使內皮細胞功能紊亂［7］。Lee等［8］研究發現，抵抗素可通過CD36、SR-A、ABCA1的失調促進巨噬細胞脂質的聚集，促進泡沫細胞形成;且抵抗素可激活PI3K和NF-κB途徑誘導血管內皮細胞的增殖、遷移及毛細血管形成［9］;抵抗素可激活內皮細胞上調黏附分子和炎性細胞因子的表達水平，促進平滑肌細胞和泡沫細胞的增殖、遷移［10］。同時抵抗素本身也具有炎性因子的性質，可激活NF-κB途徑，誘導細胞釋放TNF、IL-12，促進巨噬細胞攝取氧化低密度脂蛋白［11］。Jamaluddin等［12］研究發現，抵

抗素可通過激活p38 MAPK途徑，增加血管內皮通透性，但其具體調控機制尚不清楚。

2　 CAC

CAC是冠狀動脈粥樣硬化病變的鈣化現象，是粥樣硬化斑塊發展到一定程度，鈣鹽在斑塊中沉積而形成的。近年來人們研究發現，CAC斑塊的形成與新骨的形成極為相似，是細胞向成骨表型分化的一種主動調節過程［13］。正常情況下，促鈣化機制與鈣化防御機制是相對平衡的，但是一旦這種平衡被打破，鈣化防御機制被耗竭，心血管系統的異位鈣化就可能發生。

CAC不僅是動脈粥樣硬化的特異性標志，也是粥樣斑塊負荷程度的標志。CAC程度與冠狀動脈管腔狹窄程度存在一定相關性。Rosen等［14］研究發現，沒有明顯狹窄的患者和有單支病變、兩支病變、三支病變及左主干病變患者的平均CAC積分存在顯著差異，說明CAC積分和病變血管數之間有關。Budoff等［15］的研究也支持以上結論，說明CAC積分＜10分的患者未來發生冠心病風險非常低，而CAC積分為1～10分的人群發生冠心病事件的風險較積分為0的人群升高了3倍，提示CAC積分增加是冠心病風險升高的一項獨立預測指標。另有研究發現，CAC積分可排除低、中等風險且癥狀穩定的限流性冠心病，有助于對心血管風險進行分層［16，17］。

綜上所述，抵抗素可通過引起內皮細胞功能紊亂、促進炎癥發生、促進泡沫細胞形成等過程促進冠心病的形成與發展。而CAC是動脈粥樣硬化的伴隨表現，CAC積分是冠心病風險升高的一項獨立預測指標。研究發現，抵抗素和CAC分別在冠心病的發生、發展中起重要作用，血漿抵抗素水平可能與CAC呈正相關［18，19］，但二者之間相關性尚無明確定論［20］。

參考文獻:

［1］Jamaluddin MS，Weakley SM，Yao Q，et al.Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease［J］.Br J Pharmacol，2012，165( 3) : 622-632.

［2］Lee SE，Kim HS.Human resistin in cardiovascular disease［J］.J Smooth Muscle Res，2012，48( 1) : 27-35.

［3］Krecki R，Drozdz J，Szczesniak P，et al.Novel atherogenesis markers for identification of patients with a multivessel coronary artery disease［J］.Kardiol Pol，2008，66( 11) : 1173-1180.

［4］Sinan UY，Canbolat IP，Baydar O，et al.Relationship between increased serum resistin level and severity of coronary artery disease ［J］.Angiology，2014，65( 3) : 239-242.

［5］Erer HB，Sayar N，Guvenc TS，et al.Prognostic value of serum resistin levels in patients with acute myocardial infarction［J］.Kardiol Pol，2014，72( 2) : 181-186.

［6］Canga A，Cetin M，Kocaman SA，et al.Increased serum resistin levels in patients with coronary slow-flow phenomenon［J］.Herz，2013，38( 7) : 773-778.

［7］Chen C，Jiang J，Lu JM，et al.Resistin decreases expression of endothelial nitric oxide synthase through oxidative stress in human coronary artery endothelial cells［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，299( 1) : 193-201.

［8］Lee TS，Lin CY，Tsai JY，et al.Resistin increases lipid accumulation by affecting class A scavenger receptor，CD36and ATP-binding cassette transporter-A1 in macrophages［J］.Life Sci，2009，84 ( 3-4) : 97-104.

［9］Robertson SA，Rae CJ，Graham A.Induction of angiogenesis by murine resistin: putative role of PI3-kinase and NO-dependent pathways［J］.Regul Pept，2009，152( 1-3) : 41-47.

［10］Xu W，Yu L，Zhou W，et al.Resistin increases lipid accumulation and CD36expression in human macrophages［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，351( 2) : 376-382.

［11］Van De Wauwer C，Neyrinck A，Geudens N，et al.Modification of the arterial anastomotic technique improves survival in porcine single lung transplant model［J］.Acta Chir Belg，2006，106( 4) :450-457.

［12］Jamaluddin MS，Yan S，Lu J，et al.Resistin increases monolayer permeability of human coronary artery endothelial cells［J］.PLoS One，2013，8( 12) : 84576.

［13］Dellegrottaglie S，Sanz J，Rajagopalan S.Molecular determinants of vascular calcification: a bench to bedside view［J］.Curr Mol Med，2006，6( 5) : 515-524.

［14］Rosen BD，Fernandes V，Mcclelland RL，et al.Relationship between baseline coronary calcium score and demonstration of coronary artery stenoses during follow-up MESA ( Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis)［J］.JACC Cardiovasc Imaging，2009，2( 10) : 1175-1183.

［15］Budoff MJ，Mcclelland RL，Nasir K，et al.Cardiovascular events with absent or minimal coronary calcification: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis ( MESA)［J］.Am Heart J，2009，158( 4) :554-561.

［16］Mouden M，Timmer JR，Reiffers S，et al.Coronary artery calcium scoring to exclude flow-limiting coronary artery disease in symptomatic stable patients at low or intermediate risk［J］.Radiology，2013，269( 1) : 77-83.

［17］Matsumura ME，Maksimik C，Martinez MW，et al.Breast artery calcium noted on screening mammography is predictive of high risk coronary calcium in asymptomatic women: a case control study ［J］.Vasa，2013，42( 6) : 429-433.

［18］Reilly MP，Lehrke M，Wolfe ML，et al.Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans［J］.Circulation，2005，111 ( 7) : 932-939.

［19］Baker JF，Morales M，Qatanani M，et al.Resistin levels in lupus and associations with disease-specific measures，insulin resistance，and coronary calcification［J］.J Rheumatol，2011，38( 11) :2369-2375.

［20］Hughes-Austin JM，Wassel CL，Jimenez J，et al.The relationship between adiposity-associated inflammation and coronary artery and abdominal aortic calcium differs by strata of central adiposity: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis ( MESA)［J］.Vasc Med， 2014，19( 4) : 264-271.

·經驗交流·

收稿日期:( 2015-01-29)

通信作者:張吉新

文章編號:1002-266X( 2015)30-0104-02

文獻標志碼:A

中圖分類號:R543.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.046