腎上腺素受體基因多態性與青光眼患者眼壓的關系研究進展

高延琳(天津市眼科醫院，天津300020)

腎上腺素受體基因多態性與青光眼患者眼壓的關系研究進展

高延琳
(天津市眼科醫院，天津300020)

摘要:腎上腺素受體( AR)廣泛存在于內眼組織，被認為與房水的生成及眼壓晝夜節律的形成有關。AR存在基因多態性，與青光眼患者眼壓相關的AR基因多態性位點有α2B-AR的Del 301-303( I/D)，α2C-AR的Del 322-325 ( I/D)，β1-AR的S49G( A/G)、R389G( C/G)，β2-AR的R16G( A/G)、Q27E( C/G)，且其亦與臨床多種疾病有關。

關鍵詞:腎上腺素受體;基因多態性;青光眼;眼壓

高眼壓是青光眼最重要的危險因素，青光眼的治療主要通過降低眼壓以延緩病程進展。交感神經系統在房水動力學及眼壓晝夜節律形成過程中發揮重要作用。家兔行頸上交感神經節切除術后，夜間眼壓升高的現象消失。腎上腺素受體( AR)存在于接受交感神經節后纖維支配的各種器官，分為α及β兩種類型，α-AR分為α1-AR和α2-AR，可細分為α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C，β-AR分為β1、β2、β3，共計9種亞型。AR阻滯劑——噻嗎洛爾僅能降低家兔的夜間眼壓，在切除頸上交感神經節后，夜間降壓的效果也隨之消失［1］。α1-AR可以提高房水外流的阻力，α2-AR通過負反饋機制限制去甲腎上腺素的過度釋放及由其引起的眼壓突然升高［2］。腎上腺素對α及β兩型受體均起作用，而去甲腎上腺素主要對α型起作用。目前，β-AR阻滯劑和α-AR激動劑廣泛應用于青光眼的治療中。隨著分子生物學及藥理學的發展，AR基因多態性被認為與青光眼發病率、臨床表現的多樣性、病程發展及轉歸、藥物治療的反應性密切相關?，F就AR基因多態性與青光眼患者眼壓的關系綜述如下。

1　眼內組織AR的分布情況

α1-AR主要存在于虹膜睫狀體，淚腺組織和視網膜血管壁上。位于瞳孔開大肌的α1-AR結合受體激動劑后，可以引起瞳孔散大;位于視網膜內皮細胞的α1-AR，通過結合血管中的兒茶酚胺，引起血管收縮，從而調節視網膜血管的充盈程度［3］。

α2-AR是具有負反饋作用的受體，不同組織內的各種亞型分布不同。目前，睫狀體中占主要地位的亞型仍有爭議。免疫組化分析認為α2B-AR和α2C-AR主要在睫狀體無色素細胞及睫狀肌中表達［4］，受體放射配基結合分析認為，α2A-AR是睫狀體的主要亞型［5］。另有研究［6］認為，α2A-AR存在于人睫狀體無色素上皮細胞，α2C-AR存在于睫狀體色素上皮細胞。

β-AR表達于人類睫狀體及小梁網，這兩個結構分別參與房水的生成和流出。睫狀體細胞膜的勻漿中主要為β2-AR，β1-AR僅占10%左右［7］。人類視神經β2-AR 主要存在于星形膠質細胞及視神經

的微靜脈壁上，原發開角型青光眼患者視盤β2-AR表達顯著提高［8］。家兔及大鼠的視神經挫傷及視神經切斷模型中，β2-AR表達顯著增加［9］。β2-AR在青光眼的病理過程中發揮著重要的作用。

2　 AR基因多態性與青光眼患者眼壓的關系

根據NCBI基因庫，發生頻率大于10%的基因位點有α1A-AR的R347C，α2A-AR的G-1297C和R365R，α2B-AR的Del 301-303和G391G，α2C-AR的A311A、Del 322-325和A332A，β1-AR的S49G和R389G，β2-AR的T-47C、T-20C、R16G、Q27E、L84L 和R175R，β3-AR的W64R位點。AR基因多態性與青光眼的發病率，青光眼的嚴重程度，抗青光眼藥物的療效有關。Schwartz等［10］報道，健康人的β1-AR 的R389G( C/G)基因位點，C/C比G攜帶者有更高的基礎眼壓，鹽酸倍他洛爾滴眼液對C/C具有更好的療效。在健康墨西哥人群中，β1-AR的R389G ( C/G)基因位點，G基因型具有更高的基礎眼壓值，鹽酸倍他洛爾滴眼液對C基因型具有更好的降眼壓效果;β2-AR的Q27E( C/G)基因位點，鹽酸倍他洛爾滴眼液對C基因型具有更好的療效［11］。在AR抑制劑降眼壓效果的相關研究［12］中發現，β1-AR、β2-AR的R16G( A/G)及β3-AR基因多態性與降眼壓效果無關，而β2-AR的Q27E( C/G)基因位點中C/C基因型與20%及以上降壓幅度顯著相關。日本正常眼壓青光眼患者β1-AR的R389G基因位點中的C頻率明顯高于正常人群，原發開角型青光眼患者β2-AR的R16G( A/G)基因位點中的G攜帶者具有更早的確診年齡，對于廣義的開角型青光眼，β2-AR的Q27E( C/G)中的G攜帶者在確診時具有更高的眼壓值［13］。Gao等［14］分析了AR基因多態性與日本正常眼壓青光眼患者日間眼壓的關系。α2B-AR的Del 301-303( I/D)，I/I比D攜帶者具有更高的日間眼壓均值，峰值及谷值;α2C-AR的Del 322-325( I/D)，I/I具有更低的日間眼壓均值及峰值;β1-AR的S49G( A/G)，A/A比G攜帶者具有更高的日間眼壓均值、峰值及谷值。然而，AR基因多態性與正常眼壓青光眼患者的日內眼壓波動無關。綜上可見，與青光眼眼壓相關的AR基因多態性位點有α2B-AR的Del 301-303( I/D)，α2C-AR的Del 322-325( I/D)，β1-AR的S49G( A/G)、R389G( C/G)，β2-AR的R16G( A/G)、Q27E( C/G)。

3　與上述AR基因多態性有關的疾病

α2B-AR的Del 301-303( I/D)基因位點編碼AR第三細胞內環的12個谷氨酸重復序列( 297-303)，D基因型缺少3個谷氨酸表達，而決定與G蛋白耦聯進而引起信號傳遞的部位主要存在于第三細胞內環。雖然激動劑與受體結合并無改變，但是D基因型會通過影響G蛋白耦聯受體激酶，減弱激動劑引起的磷酸化及脫敏作用［15］。D基因型被認為是高血壓的危險因素［16］。2型糖尿病冠心病患者伴無癥狀心肌缺血組I/I基因頻率明顯高于2型糖尿病伴心絞痛組，I/I基因型與患有冠心病的2型糖尿病患者發生無癥狀心肌缺血有關［17］。α2C-AR的Del 322-325( I/D)基因位點編碼位于第三細胞內環的G蛋白連接區域，D基因型表達缺少4個連續氨基酸。D基因型會降低受體與激動劑的結合，減弱受體與多種細胞因子的結合。α2-AR主要位于突觸前膜，D基因型會引起負反饋作用的減弱，導致突觸前大量去甲腎上腺素的釋放。正常人D/D基因型比I/D、I/I具有更高的去甲腎上腺素基礎水平［18］。β1-AR的S49G( A/G)位點位于細胞外的氨基酸末端。G基因型會有更高的基礎及激動劑刺激后的腺苷酸環化酶活性，更高的激動劑親和力，脫敏易感性及激動劑引起的受體下調。G基因型具有更低的靜息收縮壓，舒張壓及心率［19］。β1-AR的R389G( C/G)存在于AR與G蛋白偶聯的重要區域，影響受體激動劑引起的腺苷酸環化酶活，C基因型對受體激動劑具有更強的反應性。G基因型被認為與小兒血管迷走性暈厥發病密切相關［20］。高血壓患者中，C/C基因型的靜息心率大于C/G及G/G基因型，而在健康人群中，R389G( C/G)基因型與靜息心率無關［21］。β1受體阻滯劑比索洛爾治療原發性高血壓的相關研究結果表明，C基因型被認為具有更好的降血壓作用［22］。β2-AR的R16G( A/G)基因位點暴露于異丙腎上腺素24 h后，A基因型減少了26%受體密度，G基因型減少了41%的受體密度。β2-AR 的R16G( A/G)基因位點被認為與激動劑引起的下調作用有關。G基因型被認為是河北地區漢族人原發性高血壓的易感基因［23］，而在西北地區漢族人群中，A基因型被認為是原發性高血壓的易感基因［24］。β2-AR的R16G( A/G)基因多態性與漢族慢性阻塞性肺病易感性相關［25］。β2-AR激動劑治療嬰幼兒毛細支氣管炎療效的相關研究表明，R16G ( A/G)基因多態性與β2-AR激動劑的治療效果密切相關［26］。β2-AR的R16G( A/G)和Q27E( C/G)被證實在激動劑引起的下調作用中發揮著相反的作用。Q27E對抗長期暴露于激動劑后的下調作用，另一方面，β2-AR的Q27E基因位點G基因型會抑制受體的退化［27］。Q27E( C/G)基因位點中的G等位基因能夠使健康青年女性抑制高糖低脂膳食誘導

的血脂及載脂蛋白比值降低［28］。

可見，AR基因多態性與青光眼的發病率、嚴重程度、抗青光眼藥物的療效有關。與青光眼患者眼壓相關的AR基因多態性位點有α2B-AR的Del 301-303( I/D)，α2C-AR的Del 322-325( I/D)，β1-AR的S49G( A/G)、R389G ( C/G)，β2-AR的R16G ( A/G)、Q27E( C/G)，且其亦與臨床多種疾病有關。

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·經驗交流·

收稿日期:( 2015-05-27)

基金項目:天津市自然科學基金資助項目( 13JCYBJC39900)。

文章編號:1002-266X( 2015) 31-0099-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R775

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.31.040