免疫調(diào)節(jié)治療對心力衰竭患者細(xì)胞因子影響的研究

田帥 李海濱 張素華 馬子健

慢性心力衰竭(CHF)是多數(shù)心血管疾病的終末轉(zhuǎn)歸，其發(fā)病率和死亡率日趨增加。其發(fā)病機(jī)制與交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被長期激活導(dǎo)致心肌重構(gòu)有關(guān)。目前以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的生物學(xué)治療已成為心力衰竭的常規(guī)治療，意在抑制交感神經(jīng)及RAS系統(tǒng)，抑制心室重構(gòu)。但是近年來，大量證據(jù)表明免疫系統(tǒng)激活和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)失衡在慢性心力衰竭的發(fā)展過程中也起著重要的作用。炎性細(xì)胞因子可介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)，影響心肌細(xì)胞的收縮性、誘導(dǎo)心肌肥大，以及促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡和間質(zhì)纖維化，從而導(dǎo)致心肌重塑。胸腺肽α1具有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化和成熟的作用，同時(shí)能修復(fù)受損的T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對抗原的反應(yīng)，提高白介素-10的表達(dá)及分泌等，在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。本研究通過胸腺肽α1聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑的生物治療，探討胸腺肽α1對心力衰竭患者炎性細(xì)胞因子水平及心功能的影響，目的在于觀察在常規(guī)生物治療的基礎(chǔ)上加用胸腺肽α1能否通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子失衡，改善機(jī)體免疫功能，進(jìn)而改善心功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2012年10月我院住院的慢性心力衰竭患者78例。男52例，女26例;年齡56～87歲，平均年齡(67±8)歲。經(jīng)病史、體檢、心臟超聲等檢查，均符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，并除外各種感染、腫瘤、創(chuàng)傷及伴有明顯肝腎功能不全患者等。其中高血壓性心臟病14例，冠心病38例，冠心病合并高血壓病15例，擴(kuò)張型心肌病11例。患者抽簽隨機(jī)分為治療組和對照組，每組39例，2組性別比、平均年齡、診斷、心功能分級和藥物治療情況等各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，具有良好的可比性。見表1。

表1 2組患者基本情況比較 n=39

1.2 方法 對照組給予常規(guī)生物學(xué)治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等治療。治療組在生物學(xué)治療基礎(chǔ)上加用胸腺肽α1治療。胸腺肽α1給藥方法:1.6 mg，1次/d，皮下注射，連續(xù)3個(gè)月。治療前和治療后3個(gè)月分別測定患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2 組入院時(shí) LVEF、TNF-α、IL-6、IL-10 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后3個(gè)月與對照組比較，治療組LVEF增高(P＜0.01)，血清抗炎細(xì)胞因子IL-10增高(P＜0.05)，血清炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6降低(P＜0.05)。見表2、3。

表2 2組治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較n=39，±s

表2 2組治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較n=39，±s

組別 LVEF(%) TNF-α(ng/L) IL-6(ng/L) IL-10(ng/L)對照組39.6±6.4 395.5±158.3 345.3±82.8 8.8±2.4治療組40.4±6.6 380.2±154.5 345.9±85.9 8.2±2.5

表3 2組治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較n=39，±s

表3 2組治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較n=39，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01

組別 LVEF(%) TNF-α(ng/L) IL-6(ng/L) IL-10(ng/L)對照組42.9±5.5 337.2±116.5 304.0±87.3 11.2±3.0治療組 46.0±6.0# 279.5±104.2* 261.9±85.2* 12.8±3.3*

3 討論

慢性充血性心力衰竭是由于水鈉潴留、血流動力學(xué)改變、心肌缺血、血管內(nèi)皮損傷、炎癥等因素導(dǎo)致的心肌儲備耗竭神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，心室結(jié)構(gòu)形態(tài)發(fā)生變化，導(dǎo)致心功能惡化的一組臨床綜合征［1］。越來越多的研究表明，除內(nèi)分泌系統(tǒng)激活以外，免疫系統(tǒng)的激活及與其密切相關(guān)的炎性介質(zhì)的過度活化也在CHF的進(jìn)展中也發(fā)揮重要作用［2，3］。內(nèi)源性免疫應(yīng)答作為心臟的內(nèi)源性應(yīng)急反應(yīng)，通過心肌組織中TOLL樣受體介導(dǎo)，激活核轉(zhuǎn)錄因子F-κB，促使致炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6產(chǎn)生，引起心肌損害。致炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和抗炎細(xì)胞因子IL-10檢測可作為心力衰竭病理生理狀態(tài)和預(yù)后評價(jià)的標(biāo)記物。基礎(chǔ)研究結(jié)果提示，增多的TNF-α對心臟具有負(fù)性肌力作用，可升高一氧化氮(NO)降低心肌環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，從而抑制心肌收縮力，導(dǎo)致持續(xù)性心肌收縮障礙，促發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，引起心臟重構(gòu)［4-6］。基礎(chǔ)研究結(jié)果表明，增多的TNF-α對心臟具有負(fù)性肌力作用，與其激活一氧化氮合酶活性，使NO水平升高，導(dǎo)致心肌收縮力下降有關(guān)。同時(shí)還可刺激心肌肥大，促進(jìn)心肌細(xì)胞壞死，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)。并促進(jìn)IL-6等多種具有負(fù)性變力效應(yīng)的細(xì)胞因子的表達(dá)［7，8］。IL-6通過與其受體 IL-6 R 結(jié)合，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和心肌缺血再灌注損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡而進(jìn)一步損害心功能。IL-6還可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞合成一氧化氮，抑制心臟乳頭肌的收縮功能，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，參與心衰的啟動和發(fā)展。

IL-10是重要的抗炎性細(xì)胞因子之一，它不僅提高可溶性TNF受體的釋放、減弱TNF-α的活性，還可以減少促炎因子 TNF-α、IL-1、IL-6的產(chǎn)生、抑制巨噬細(xì)胞合成和釋放一氧化氮和氧自由基，從而減輕對心肌的損害，對 CHF 的心肌起到保護(hù)作用［9，10］。所以，利用抗炎和免疫調(diào)節(jié)的治療策略作為CHF的輔助治療引起了人們的關(guān)注。

胸腺肽α1由28個(gè)氨基酸多肽組成，主要由胸腺上皮細(xì)胞分泌，是一種細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑，主要的功能是免疫調(diào)節(jié)和參與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的交互作用。一方面，胸腺肽α1可以加強(qiáng)成熟T淋巴細(xì)胞對抗原的反應(yīng)，維持機(jī)體免疫平衡的狀態(tài)，提高抗體形成細(xì)胞的水平，促進(jìn)抗體的分泌，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。另一方面，胸腺肽 α1 對 TNF、干擾素(IFN)、IL-1、IL-6、巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制因子(MIF)等其他細(xì)胞因子也具有一定的作用［11］。

臨床研究顯示，對46例慢性心力衰竭患者進(jìn)行免疫干預(yù)治療，治療組每天給予胸腺肽α 180 mg靜脈注射，持續(xù)3個(gè)月，結(jié)果其LVEF、6 min步行距離、抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10等較治療前顯著增加，而炎性細(xì)胞因子TNF-α明顯減少［12］，與本研究結(jié)果一致，與對照組比較，治療組LVEF增高(P＜0.01)，血清抗炎細(xì)胞因子IL-10增高，血清炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6降低，胸腺肽α1可以增加抗炎因子IL-10的釋放，降低有害炎性因子TNF-α、IL-6的血漿水平，說明胸腺肽α1可以通過對免疫系統(tǒng)及炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，抑制了相關(guān)炎性介質(zhì)的過度活化，促進(jìn)了CHF時(shí)體內(nèi)神經(jīng)-體液-免疫這一內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)動態(tài)平衡的恢復(fù)，從而增加CHF患者的LVEF，進(jìn)而可緩解慢性心力衰竭癥狀。

綜上所述，應(yīng)用胸腺肽α1對老年慢性心力衰竭患者進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，通過下調(diào)炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)、上調(diào)抗炎細(xì)胞因子(IL-10)，從而維持細(xì)胞因子的平衡，改善機(jī)體免疫功能，延緩心衰進(jìn)展，抑制心室重構(gòu)，改善患者的生活質(zhì)量。免疫調(diào)節(jié)治療可為臨床上CHF治療策略的調(diào)整和完善提供新的方向。

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