針灸治療缺血性腦卒中作用機制研究進展

張 麗，曹 奕

（1.安徽中醫藥大學2013級碩士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第二附屬醫院，安徽 合肥 230061）

針灸治療缺血性腦卒中作用機制研究進展

張 麗1，曹 奕2

（1.安徽中醫藥大學2013級碩士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第二附屬醫院，安徽 合肥 230061）

缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）又稱腦梗死（cerebral infarction，CI），是指供應大腦血液的血管狹窄或閉塞，血液成分和血液動力學發生改變引起局部腦血流供應障礙，腦組織局灶性缺血缺氧，進而產生壞死、軟化而出現的病癥。研究發現腦卒中是發達國家和發展中國家人口致殘及致死率居高不下的主要原因之一［1］。

針灸治療缺血性腦卒中具有明顯的療效，主要有改善腦微循環和血流變，抗細胞凋亡，保護神經元，保護血腦屏障，影響某些信號通路，減輕炎癥反應，調節免疫，促進血管新生，抗自由基氧化等作用。綜述如下。

1 改善腦微循環和血流變

針刺可增加腦部供血，改善腦血管調節功能，從而減輕腦組織損傷［2］。針刺能夠增加梗死局部血流量，進而調節腦微循環。石磊等［3］在比較MCAO模型大鼠腦梗死后30min和1h、2h、3h、4h、5h、6h各時相腦皮質血流量的變化規律及電針的干預效應中發現，電針干預可顯著提高MCAO模型大鼠局部腦血流量，并且電針干預可同步提高梗死灶對側半球局部腦血流量，由此可增加梗死區周圍腦血流灌注。謝蓓菁等［4］在觀察不同治療干預下腦卒中患者腦血流速度的變化實驗中發現，頭皮針治療能刺激腦血流自動調節，使血液循環發生重新分配，提高頸內動脈系顱內分支血流速度，增加腦血流量。彭興等［5］通過實驗發現，針灸可使腦梗死大鼠全血黏度（ηb）高切、中切、低切，血漿黏度（ηp），血細胞比容（HCT），紅細胞聚集指數（EAI）等指標均明顯改善。進而說明針灸可以降低腦梗死大鼠全血黏度、血漿黏度、紅細胞比容和紅細胞聚集指數，增加海馬局部血流量，海馬最終得以保存更多神經元而發揮其改善學習記憶功能的作用。

2 抗細胞凋亡及保護神經元

腦缺血后，細胞死亡包括由凋亡和壞死。缺血早期，缺血中心區腦血流急劇下降，神經元死亡以壞死為主，而缺血中心區周圍即缺血半暗帶的神經元仍具有代謝活力，隨著缺血后產生的一系列變化，其后續的死亡以凋亡為主。凋亡的細胞大部分為神經細胞，少數為膠質細胞和血管內皮細胞［6］。腦缺血再灌注導致神經元損傷，凋亡相關基因及蛋白被激活，與此同時機體內釋放大量的細胞因子誘發凋亡發生。研究表明，腦缺血再灌注后神經細胞凋亡的主要機制為線粒體損傷、鈣超載及氧自由基的累積等［7］。劉銀妮等［8］證明頭針可通過增加內源性神經營養因子的含量以促進急性腦缺血再灌注損傷過程中神經干細胞的修復，實現對缺血腦組織保護的目的。針刺可以直接促進神經干細胞的增殖和分化，改善神經功能缺損評分，從而促進神經功能的修復［9］。王少帥等［10］動態觀察急性腦梗死及電針治療后梗死灶邊緣Brdu陽性細胞數和DCX陽性細胞數，證明電針治療對神經前體細胞（NPCs）移行在中樞神經損傷修復中的作用。NPCs具有自我更新和增殖為神經元和膠質細胞的能力。腦梗死后NPCs可移行至缺血灶周圍，補充、修復神經元的缺失和功能損傷，發揮內源性抗損傷修復作用。

3 影響某些重要的信號通路

腦缺血時能引起大量細胞因子和生長因子的釋放，這些因子能夠激活JAK-STAT信號轉導系統。腦缺血及再灌注損傷可使JAK-STAT信號通路激活。由于缺血性損傷及再灌注導致的局部炎性反應中，JAK-STAT家族的調控對神經細胞凋亡過程起著決定性作用，其中細胞死亡可能與STAT激活相關，而細胞生存和修復可能與STAT3、STAT5激活有關。研究表明，針刺可產生JAKSTA信號轉導途徑，減少神經元凋亡的發生，對腦缺血再灌注損傷起保護作用［11］。于濤等［12，13］研究發現電針治療可以抑制腦缺血后的STAT1水平，在腦缺血超早期就能明顯提高STAT5水平，激發機體的自我保護機制，同時還可以激發這種保護機制持續作用達3天以上。這可能是其治療腦缺血、改善受損腦功能的一個重要途徑。韓德雄等［14］認為JAK-STAT信號轉導在缺血性腦損傷與神經元凋亡之間擔任重要角色，針刺干預其信號轉導，將成為是腦缺血及再灌注損傷的防治的重要手段。

胞外信號調節激酶（extracellular-signal regulated kinase，ERK）是MAPK家族重要成員之一，主要分布在細胞漿中，接受NGF-Ras-Raf-MEK（RAS受上游信號NGF的激活后辟酸化下游蛋白而產生一系列的級聯反應。RAF被RAS激活后激活下游的MEK，MEK進而激活ERK，使活化的ERK進入細胞核，辟酸化特定基因上的特定位點，調控轉錄。）順序激活轉至胞核，磷酸化轉錄因子，可調節轉錄活性，神經元據此作出反應。ERK還可被多種剌激（如神經遞質、氧應激、缺血等）激活，它在腦損傷與神經細胞調亡的關系已逐漸確定。其參與細胞生長、增殖、分化、轉化和保護機制。ERK信號通路的激活，可在腦缺血缺氧后使神經具有保護作用。ERK通路及其同家族成員的活化和表達對內源性調亡途徑進行調控，細胞周期ERK調控，不僅可以抑制膠質細胞大量活化和過度增殖，減少了有害因子，還使局部微循環也得到改善。李春［15］選擇病局部皮質及海馬神經元為研究對象，觀察腦缺血再灌注后的神經細胞調亡，楊忠華等［16］通過實驗發現，電針可以上調P-ERK而抗細胞調亡，為從分子信號途徑尋找促進神經修復、以期減少腦缺血再灌注后神經系統后遺癥的方法提供了依據。電針可以調控MAPK/ERK信號通路，降低p-ERK的表達，干預腦缺血早期MAPK/ERK信號通路對神經元可能產生的毒性作用，減輕腦組織損傷，對大腦起到保護作用。

4 減輕炎癥反應及調節機體免疫

在腦卒中早期，炎癥反應會加重腦組織損傷。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）是炎癥反應中最重要的分子。如果腦血流再通時間超過治療時間窗，可加劇腦損傷，即產生再灌注損傷。腦缺血再灌注損傷主要與腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-1β、IL-6等炎性細胞因子、黏附分子及由此介導的炎癥介質失控、釋放而形成的“瀑布效應”關系密切［17］。研究發現針刺可以調節某些炎癥反應因子。“賀氏三通法”可對腦缺血再灌注模型大鼠血清TNF-α、IL-18和IL-1水平的產生影響［18，19］。羅文舒等［20］實驗發現針刺MCAO模型大鼠，針刺督脈經穴可抑制腦缺血再灌注后TNF-α mRNA的過度表達，進而減少細胞凋亡，改善腦缺血損傷。陳素輝等［21］針刺百會和足三里穴可通過調節腦缺血損傷大鼠雙側腦組織IL-6的表達，干預腦缺血再灌注損傷大鼠的炎癥反應。孫琳琳［22］通過檢測各組大鼠外周血清中炎性反應相關信號ACTH，IL-1，IL-6，TNF-a，Hsp70的含量，探究電針百會透刺印堂配伍人中穴對機體應激-損傷-修復鏈的影響的機制。

5 促進血管新生

血管新生（angiogenesis）是指在原有血管基礎上，通過內皮細胞芽生，血管分裂、分支而形成復雜血管網絡，并使其功能與局部需要相適應的過程。血管新生的調節途徑一是血管內皮生長因子（VEGF）及其受體（flt-1等）調節通路，二是血管生成素（Ang）及其受體（Tie）調節通路，這兩條途徑協同作用，共同促進機體血管形成。近年來較公認的說法是針灸可以促進骨髓干細胞動員和調節血管新生相關因子來促進血管新生。穆桂萍等［23］實驗證明針刺任督脈可使MCAO模型大鼠腦內CD34等表達均增加。說明針刺任督脈經穴可能通過上調腦內VEGF和CD34蛋白表達，促進微血管新生，這可能為其抗腦缺血再灌注損傷的作用機制之一。王秀志等［24］電針能夠提高腦缺血再灌注大鼠外周EPCs數量，促進缺血腦皮層VEGFR-2、PECAM-1表達，促進缺血區血管新生。楊敏等［25］頭針治療能夠對大鼠局灶性腦缺血再灌注后腦組織內血管內皮生長因子（VEGF）及內皮抑素（ES）表達產生影響，其機制可能通過上調缺血區VEGF的表達、下調ES來引導腦缺血再灌注后的血管新生，有利于改善缺血半影區血液供應和促進神經功能恢復。趙瑛等［26］觀察到電針MACO模型大鼠“曲池”，“足三里”，可使血清中EPCs數量增多，VEGF含量升高外，VEGF介導的EPCs動員主要依靠MMP-9。

6 抗自由基損傷

腦缺血后，氧自由基產生增多，可引發氧化應激反應，進一步造成組織損傷和炎癥反應。SOD是重要的自由基清除劑。其含量的變化間接反映細胞免受損傷的程度，提高SOD的活性或抑制SOD活性的降低將對組織細胞起到一定的保護作用。陳燕等［27］研究發現電針能使腦I-R損傷大鼠腦組織中的SOD含量明顯增加。徐晶等［28］觀察針藥結合治療可使局灶性腦缺血—再灌注大鼠模型腦組織SOD活性增強、MDA及NO含量降低，說明頭針及針藥結合治療可抑制自由基代謝及改善線粒體功能，減輕氧自由基介導的脂質過氧化反應。陳燕等［29］通過觀察電針對腦缺血-再灌注（I-R）損傷后大鼠腦組織SOD和IL-1β含量的影響發現，電針能使腦I-R損傷大鼠腦組織中的SOD含量明顯增加，而丙泊酚可以顯著降低IL-1β含量。丙泊酚麻醉下電針可通過影響SOD、IL-1β明顯減輕大鼠腦I-R損傷。

7 總 結

針灸治療腦缺血機制的研究已深入到血液流變學、生物化學、分子生物學等層面，并取得了一定的進展。腦缺血組織損傷是一個復雜和受多方面因素影響的過程，僅僅從這幾方面探討還是遠遠不夠。更深入全面了解其作用機制，為針灸治療缺血性腦卒中提供更科學有力的理論基礎和指導方向，從分子生物學、蛋白組學等角度多方面、多層次進行重點攻關，取得更大的突破，是廣大醫學工作者值得考慮和繼續探索的問題。

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1004-2814（2015）11-1080-03

曹 奕

2015-06-15