脂質體在中藥制劑中的研究及應用進展

民航總醫院（100123）岳永陽

脂質體(liposome)是一類將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊體。它所用的材料磷脂和膽固醇是生物細胞膜的主要成分，是機體內源性物質，具有良好的生物相容性和可降解性，無毒無免疫原性；脂質體的組成結構和生物細胞相似，易與細胞發生吸附、融合、脂交換、內吞而被細胞攝取；與此同時，它具有一定的彈性和變形性，比相同粒徑的其他類型的納米粒容易進入病灶組織[1]。脂質體具有的雙層膜結構，它既可以攜帶水溶性藥物（如氨基酸，多肽，蛋白質等），將藥物包封在微水相內，也可以攜帶脂溶性物質，將藥物增溶在雙層膜之間。基于以上諸多優勢，脂質體在載藥系統研究領域中備受關注。在20世紀70 年代，Bangham和Ryman就已經提出將其作為抗癌藥物載體[2]。脂質體作為藥物載體的相關技術現在已經基本成熟，美國FDA至今已經批準了兩性霉素B脂質體、阿霉素脂質體、柔紅霉素脂質體等多個脂質體制劑上市；在我國靜脈注射用紫杉醇脂質體已在2000年被批準上市，此外還有多個脂質體制劑的開發已進入臨床試驗階段[3]。由于中藥化學成分的復雜性，較之西藥，中藥脂質體的研究要困難得多。目前，中藥脂質體的研究和應用還處于初級階段。本文就收集近年來有關中藥脂質體制劑的研究作一簡要介紹。

1 新型脂質體的研究近況

早期的脂質體是普通脂質體，是以磷脂、膽固醇為膜材料，由傳統方法(如注入法、薄膜分散法、冷凍干燥法、逆相蒸發法、水化法) 制備而成[4]。近年來，為滿足更多的制劑需求，藥學工作者對脂質體的組成及表面修飾進行了大量的研究，制備了如pH 敏感脂質體、熱敏脂質體、長循環脂質體、前體脂質體、光敏脂質體、磁靶向脂質體和受體脂質體等新型脂質體。

1.1 長循環脂質體(l o n g-c i r c u l a t i n g liposomes) 用聚乙二醇衍生物修飾脂質體，可以增加脂質體的親水性，減少載藥脂質體脂膜與血漿蛋白的作用。這種載體可避免單核-巨噬細胞系統的吞噬，延長在體內循環系統的時間，所以又被稱為隱形脂質體[5]。

1.2 磁性長循環脂質體(Magnetic longcirculating liposomes) 將這種具有理化和主動雙重靶向性的新型脂質體作為載體，可以增強藥物在血漿中的穩定性，有助于藥物向腫瘤組織靶向性聚集。同時磁性長循環脂質體可降低藥物對心、肺、腎等器官的毒性[6]。

1.3 免疫脂質體(immune liposomes) 在脂質體表面接上某種抗體，能對靶細胞具有分子水平的識別能力，從而提高脂質體的專一靶向性[7]。

1.4 熱敏脂質體(thermosensitive liposomes) 又稱溫度敏感性脂質體，是一種能在溫熱條件下釋放藥物的脂質體。與普通脂質體相比，熱敏脂質體具有更強的組織靶向性和控釋特性。在高于脂質體相變溫度的加熱溫度下，熱敏脂質體攜帶的藥物迅速釋放于加熱部位而產生熱靶向作用[8]。

1.5 pH敏感脂質體(pH sensitive liposomes) pH敏感脂質體是根據腫瘤間質液的pH比周圍正常組織顯著低的特點設計而成。這種脂質體在低pH的環境下可釋放藥物，通常采用對pH敏感的類脂(如DPPC、十七烷酸磷脂)作為類脂質膜[9]。

1.6 光敏脂質體（photoallergic liposomes） 光敏脂質體是將含光敏物質(如β胡蘿卜素，全反視黃醇)的藥物包裹在脂質體內，當在一定波長的光照射下，脂質體膜與囊泡物質間或脂質體之間發生融合作用而釋放藥物于照射部位，達到藥物的靶向釋放[10]。

1.7 柔性脂質體（flexible liposomes）柔性脂質體包括傳遞體(transfersomes)和醇質體(ethosomes)。傳統脂質體大多僅能滯留在皮膚表層，較難進入血液循環，而柔性脂質體可顯著提高局部藥物濃度，并可將藥物穿透至皮膚深層，甚至進入血液循環，從而達到增強療效的作用[11]。傳遞體促進藥物經皮通透的機制是角質層水合梯度與傳遞體變形作用。醇質體的促透機制和乙醇以及囊泡結構有關，乙醇一方面改變角質層脂質分子的緊密排列，增加了脂質流動性，另一方面增強了醇質體膜的柔性和流動性，更易于變形，通過比其粒徑小的間隙到達皮膚深層。另外，醇質體可與角質層脂質甚至細胞膜發生融合而釋放藥物，從而增強透過性[12]。

1.8 多囊脂質體（multvesicular liposomes） 它以較大的內水相體積可以容納多量藥物，尤其適合水溶性中藥成分，在其內部各自獨立的囊泡中形成藥物的儲庫，在給藥部位不斷釋放出包封的藥物。多囊脂質體多采取肌肉注射、皮下注射或敏感部位注射給藥，與脂質體凝膠制劑相結合還可能發展出適合于粘膜或者腔道給藥的更長效的制劑[13]。此外，還可以發展多囊脂質體的原位凝膠制劑，由于凝膠網絡骨架結構的支撐，有效地解決了藥物滲漏、脂質體聚集和破裂等問題。而且凝膠基質可以限制脂質體的運動，保護脂質體免受外界環境的影響，限制脂質體中藥物的擴散，從而實現對藥物的緩釋和控釋[14]。

2 中藥脂質體給藥體系的研究

2.1 口服給藥 丹酚酸類成分水溶性強，口服胃腸吸收差，靜脈注射給藥后也會很快被代謝消除。采用逆向蒸發法將其制成丹酚酸類脂質體后，延長了丹參酚酸類成分在體內的滯留時間，提高了血藥濃度，起到了延長療效的作用[15]。小檗堿口服不易吸收，而靜脈給藥又可引起血管擴張，血壓下降等不良反應。大豆磷脂作為生產脂質體的重要原料，有較強的親脂性，可以改善藥物在胃腸道的吸收。在此基礎上，劉衍興等人[16]將小檗堿與大豆磷脂復合制成小檗堿脂質體，并比較了小檗堿及其脂質體的降血糖作用，結果表明脂質體有效地提高了天然活性成分的體內吸收，顯著地改善了其生物有效性，增強了藥理作用。

2.2 皮膚給藥 脂質體具有與人體皮膚非常相似的特性，用于透皮能提高藥物滲透進入皮膚，遠優于其它基質，且無毒副作用。馮淑華等[17]用正交設計優選白鮮皮脂質體的處方及制備工藝，并用掃描電鏡觀測其外觀、大小及分布，用微型凝膠柱以白鮮堿為指標，以紫外分光光度法測定其包封率，所得脂質體外觀圓整，分布較均勻，包封率高，將其制備成凝膠劑，為半透明黏稠狀膠體， 穩定性良好，動物刺激性試驗表明本品對家兔皮膚無刺激。張路等[18]采用薄膜-超聲分散法制備納米馬錢子堿脂質體，與馬錢子堿溶液相比，脂質體有更高的離體皮膚透過率和在皮膚組織中低積聚的特點。新的研究發現，經皮給藥要克服皮膚的屏障作用，電致孔被認為是有可能實現大分子透皮傳輸的方法之一。電致孔形成的臨時局部傳輸區域的直徑可達幾十微米，而磷脂是一種生物性相容性很好的表面活性劑[19]，提示應用帶負電荷的磷脂制備載藥脂質體，在藥物速釋制劑中具有很廣闊的應用空間和巨大潛力。

2.3 靜脈注射 燈盞花素(breviscapine)是菊科植物燈盞細辛中提取的黃酮類有效成分，臨床上用于治療腦血栓等腦部疾病。藥物在小鼠腦部的分布結果顯示[20]，靜脈注射燈盞花素脂質體組與普通注射液組在腦部AUC的比率為(443.4±92.3)%，可見燈盞花素脂質體靜脈注射給藥后具有顯著的腦靶向性及增效作用。

2.4 鼻腔給藥 脂質體在經鼻給藥系統中可延長藥物在鼻腔內的置流時間、防止藥物被鼻黏膜降解，加速藥物通過鼻黏膜吸收、持續緩慢釋藥、減少對鼻黏膜的刺激性和毒性。如尼莫地平凍干脂質體、硝苯地平脂質體制劑等具有良好的鼻黏膜吸收。通過鼻腔給藥可以治療局部鼻腔疾病，還可以用于一些突發狀況和救急，例如急痛和心臟病突發等[21]。開竅中藥具有開竅醒神、啟閉回蘇的作用，是治療腦部疾病的常用藥。開竅藥中常用的麝香、冰片不僅可單獨使用，還能配伍復方起協同作用。將現有的治療腦部疾病的單味中藥或復方改良成經鼻給藥脂質體制劑，可以改善藥物的生物利用度、避免首過效應等。中藥經鼻給藥有通竅祛閉、宣暢氣機、益氣固脫的功效，尤其在患者神昏口噤的情況下，更是治療腦部疾病的一種很好的給藥途徑[22]。

2.5 肺部給藥 肺部給藥是蛋白質和多肽類良好的非注射給藥途徑。蛋白類及多肽的分子量大，親水性強，難以透過胃腸道黏膜吸收，易被胃酸及胃腸道內的各種蛋白酶和肽酶分解，口服生物利用度很低，脂質體是目前研究較多的肺內給藥系統。肺泡表面的表面活性物質是磷脂，主要成分是二棕櫚酰磷脂酰膽堿， 脂質體膜材的主要成分也為磷脂，因此脂質體與肺泡生物相容性好、給藥后不易引發毒性反應和免疫反應；藥物包封于脂質體中能降低藥物對肺粘膜纖毛的毒性、降低對肺的刺激和損傷；脂質體能降低藥物的消除速率[23]。粉防己堿用于治療矽肺，療效確切，起效快，但需長期給藥，對組織細胞毒性較大。脂質體包裹粉防己堿對大鼠肺泡巨噬細胞的毒副作用研究表明，粉防己堿對細胞吞噬功能的影響得到了改善， 使細胞對酵母的吸附率明顯增加，削弱了粉防己堿對細胞內環境滲透壓的干擾，并減弱了其對細胞骨架修飾調控能力的損傷。脂質體在保留抗矽肺療效的同時，明顯降低對組織的細胞毒性作用[24]。

2.6 眼部用藥 脂質體由磷脂雙分子層組成，類似于生物膜，易于生物融合，滴入眼部無異物感，同時能提高藥物跨角膜轉運效率。鄧赟等[25]采用逆相蒸發法制備葛根素脂質體，形態圓整，平均粒徑為195.7 nm，藥物包封率為48.3%；葛根素脂質體制劑在兔淚液中代謝藥動學參數MRT、AUC分別為葛根素滴眼液的3.89倍和3.06倍。葛根素脂質體滴眼液，提高了藥物在淚液中的濃度，延長了滯留時間，提高了生物利用度。

中藥脂質體的研發已經有了很大進展，但目前仍然存在很多問題。首先，大多數研究還處于實驗研究階段，投入實際生產和臨床應用的很少；其次，文獻報道了大量的中草藥活性成分脂質體的制備方法和藥劑學評價，有關體內藥代動力學方面的研究甚少；最后，如何提高中草藥脂質體的載藥量、包封率、穩定性以及質量控制都是今后需要解決的關鍵問題。