雙環醇治療慢性肝病的研究進展

河北省邯鄲市傳染病醫院（056000）王英強 王佳佳

據統計，目前我國每12位人中就有一位肝病患者。其中病毒性肝炎為家喻戶曉的法定傳染病，另外脂肪肝、酒精肝、藥物肝發病率亦逐年上升。目前慢性肝病已給幾億家庭造成了巨大的心理壓力及經濟負擔，社會醫療成本也不斷高漲[1]。基礎保肝藥物有很多種，包括甘草甜素、水飛薊素、肝細胞膜保護劑等。雙環醇是一類治療肝損傷的新藥，由中國醫學科學院研制。化學名稱為6-甲氧羰基-6′-羥甲基-2，3，2′3′-雙亞甲二氧基-4，4′-二甲氧基聯苯[2]。已在14個國家獲得專利[3]。研究證實：雙環醇可抑制鴨病毒性肝炎模型上肝炎病毒的復制，在大鼠四氯化碳模型中發揮抗纖維化作用，對四環素誘發小鼠急性脂肪肝、小鼠慢性酒精性肝損傷及化學性肝損傷有明顯保護作用[4][5][6]。現就雙環醇在治療慢性肝病方面的研究作一總結。

1 雙環醇治療慢性病毒性肝炎的研究

病毒性肝炎，特別是極容易慢性化的乙型及丙型肝炎，是當今世界的治療難題，主要因為肝炎病毒可以嵌入人體肝細胞的DNA、RNA等生物遺傳物質中，給治療帶來極大困難。目前治療慢性病毒性肝炎的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV、HCV，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。基礎治療措施是抑制病毒復制，減輕肝細胞炎癥壞死及避免反復損傷，延緩并發癥的發生。目前研究證實：雙環醇對乙型、丙型肝炎患者有明顯降酶作用[2]。但對于是否可以抑制乙型肝炎及丙型肝炎病毒的復制，尚缺少明確的結論。

1.1 雙環醇具有降低轉氨酶的療效 當肝臟發生炎癥、壞死及中毒等損傷時，轉氨酶就會由肝細胞線粒體內被釋放入血，所以血中轉氨酶水平是反映肝臟損傷的一個較敏感的指標。控制肝細胞的死亡，修復已損傷肝細胞為治療慢性病毒性肝炎的主要目的之一。研究證實：雙環醇具有清除實驗動物細胞內的氧自由基，保護肝細胞膜和線粒體，減輕肝臟的炎性損傷，防止肝纖維化的作用，還可以增強肝臟蛋白質的合成作用，促進肝細胞再生。

Ⅲ期及Ⅳ臨床試驗均表明：雙環醇可以明顯改善慢性病毒性肝炎患者臨床癥狀、降低血清轉氨酶、且較少出現酶反彈現象，作用穩定。Ⅳ臨床試驗納入2200例慢性病毒性肝炎患者，評價雙環醇的安全性及療效。納入患者每日口服雙環醇75mg，觀察連續用藥24周及停藥12周后療效及安全性。結果證實：在治療12周時50%病人實現ALT復常，24周時60%病人復常，在70%復常病人中，結束12周后扔保持ALT穩定，無反彈。12歲以上病人口服雙環醇安全有效，且青少年病人各階段降酶療效均優于成年人[7]。

Wen Xie ，Guangfeng Shi研究雙環醇聯合阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎療效。選取病例數250人，對照組單用阿德福韋酯，實驗組應用阿德福韋酯聯合雙環醇，共應用48周，評價療效。結果發現實驗組顯著提高了慢性乙型病毒性肝炎患者ALT、AST復常率，高于對照組20%。組織學方面，實驗組可以明顯降低肝臟炎癥積分及纖維化積分，且不影響阿德福韋酯抗病毒療效[8]。

姚光弼，計焱焱等將39例丙型病毒性肝炎患者分為2組，雙環醇組與安慰劑結合雙環醇組。前者口服雙環醇，后者前12周口服安慰劑，后12周口服雙環醇，比較兩者療效。結果發現：雙環醇組在服藥2周時即出現ALT顯著下降，12周時，ALT與治療前比較分別為120.4 U/L±42.7U/L和57.2 U/L±31.9U/L（P ＜0.01）。安慰劑組12周與治療前比較無差異。兩組患者均口服雙環醇24周，結果發現，停藥后轉氨酶降至正常的占64.1%，小于正常值高限1.5倍的占2.6%，大于正常高限1.5的占33.3%。停藥12周后轉氨酶仍正常者占41%，說明雙環醇可以明顯降低ALT水平，且療效持久，不易反彈。39例患者治療結束時僅有5例患者HCV-RNA轉陰，停藥3個月后其中3例再次陽轉。目前尚未發現雙環醇對HCV-RNA有明顯療效[9]。

1.2 不同劑量雙環醇降酶方面的影響 雙環醇目前成人常用劑量為每次口服25mg，日三次，且要求最少口服6個月。但對于慢性病毒性肝炎患者，肝臟長期處于炎癥狀態，肝細胞不斷破壞、重建，肝臟微細結構的改變，有利于假小葉生成，因此快速抑制病毒，減輕肝臟炎癥狀態，是目前病毒性肝炎治療的總綱。對此，鄭瑞丹，楊錚等將62例慢性乙肝患者平均分為2組，1組口服150mg/日劑量雙環醇，一組口服75mg/日雙環醇，比較兩組療效與副作用，結果發現：兩組血清轉氨酶均下降，且前者更明顯，不良反應方面兩組無差別。因此他們建議對于慢性乙肝患者因個體化治療，必要時可以采用推薦劑量上限口服，并按規定療程（6個月）口服，再逐漸減量[10]。

1.3 雙環醇在改善病毒學方面的研究 目前乙型病毒性肝炎國際標準抗病毒方案是干擾素及核苷酸類似物，丙型病毒性肝炎為干擾素聯合利巴韋林片。但無論哪種肝炎都離不開抗炎保肝藥物，那么抗炎保肝藥物對病毒是否有抑制作用呢？研究證實：對于轉氨酶較高的患者，雙環醇在E抗原的轉陰方面有輔助療效，轉氨酶較低者無療效。在S抗原改變，HBV-DNA改變方面無明顯療效[11]。

Ⅳ臨床試驗納入的2200例慢性病毒性肝炎患者口服雙環醇，在改善病毒學方面，發現治療前E抗原陽性且ALT>5*ULN者，與ALT＜5*ULN者比較，E抗原陰轉率前者明顯高于后者，差異有顯著意義（P ＜0.01），但不能排除免疫清除期免疫應答的影響[7]。

姚光弼，計焱焱在比較雙環醇與聯苯雙酯中發現：對于治療前ALT水平高于200U/L者，停藥12周后，雙環醇組E抗原陰轉率高于聯苯雙酯組（P值0.15），有統計學意義。但整個臨床試驗中，抗病毒方面（S抗原改變，HBV-DNA改變，E抗原轉陰方面），雙環醇組與安慰劑組比較，無統計學意義[11]。

1.4 雙環醇免疫調節作用 目前研究已經證實：HBV并不引起明顯的肝細胞損傷，肝細胞的損傷主要由于免疫系統介導的病理損傷，即機體免疫系統在清除HBV時產生的免疫損傷對肝細胞造成損害[1]。

其中TH1/TH2細胞失衡在乙型肝炎慢性化中起重要作用。THI細胞調節細胞免疫，參與體內的炎癥反應，有利于病毒的清除。TH2細胞調節體液免疫，與乙型病毒性肝炎慢性化有關。慢性乙型病毒性肝炎患者體內TH2應答占優勢。經抗病毒治療有效的患者體內可以觀察到THI細胞功能的恢復及THI/TH2平衡的改善。TH1細胞主要產生IL-2、IFN-γ、TNF-β等，TH2細胞主要產生IL-4、IL-5、 IL-6、 IL-10、 IL-13等[12]。施斌斌采用測定IFN-γ、IL-4水平的方法了解雙環醇是否對乙肝患者免疫應答有影響。結果證實：經雙環醇治療后，IL4顯著降低，IFN顯著上升。提示雙環醇可以增強THI類細胞因子功能，抑制TH2類細胞因子功能，從而發揮抗病毒作用[13]。

2 雙環醇治療慢性肝纖維化的研究

肝纖維化是指肝臟內彌漫性細胞外基質過度沉積，是慢性肝病發展為肝硬化的必經病理過程。如果此時病因得以消除并經適當治療，纖維化可以逐漸吸收，是可逆性疾病，但如果伴有肝小葉結構破壞，則稱為肝硬化，無法逆轉。目前臨床上常用的抗纖維化藥物有干擾素，水飛薊素等。研究證實：雙環醇具有良好的抗纖維化作用。

2.1 雙環醇具有抗纖維化療效 易建華選用20例慢性乙肝患者，僅僅口服雙環醇，不應用任何抗病毒藥物，觀察24周（150mg/天），分別于治療前后行肝穿送檢病理學檢查，評估治療前后肝臟炎癥及纖維化程度，及雙環醇對肝臟的影響。發現雙環醇可以明顯降低ALT及GGT水平，且對肝纖維化有不同程度的改善[14]。

李燁應用四氯化碳制造大鼠肝纖維化模型，隨后將其分為正常對照組、模型組、雙環醇組。發現雙環醇組可以顯著抑制大鼠大肝纖維化程度，組間比較有統計學意義[15]。

2.2 雙環醇抗纖維化機制 肝臟脂質過氧化損傷是肝纖維化發生的一個重要環節，當各種病毒及炎癥因子刺激肝臟引起肝臟線粒體損傷后，會導致線粒體釋放谷胱甘肽減少，而后者是抗氧化防御系統的主要成分。研究發現雙環醇可以對抗過氧化，減少線粒體損傷，增強線粒體膜的流動性發揮抗纖維化作用[15]。

肝臟內的kupffer細胞和浸潤的中性粒細胞可以分泌TNFa，后者在介導肝臟炎癥、促進纖維母細胞合成及膠原蛋白沉積中發揮重要作用。TGFb1可以調控肝細胞外基質的合成及降解。研究證實：雙環醇可以降低慢性乙肝患者體內的TNFa及TGFb1，從而發揮抗纖維化作用[15]。

各種刺激因子如：病毒、炎癥因子、氧自由基等都可以上調肝細胞核核因子kb，增強其結合活性，從而啟動炎癥及纖維化過程。研究證實雙環醇可以降低肝細胞核核因子kb的結合活性，從而發揮抗纖維化作用[15]。

3 雙環醇治療非酒精性脂肪性肝病的研究

非酒精性脂肪性肝病是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性大泡性脂肪變為病理特征的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎及其相應肝硬化及肝細胞癌。胰島素抵抗及遺傳易感性與其發病密切相關。在控制體重及改善生活方式等基礎治療前提下，保肝抗炎藥物是不可缺少的一種輔助治療方案，特別是脂肪性肝炎及合并肝硬化的患者。

目前多烯磷脂酰膽堿為治療非酒精性脂肪肝的推薦用藥。蘇紅領、朱玉俠通過臨床試驗對比雙環醇與多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝療效。選取診斷明確非酒精性脂肪肝病人80人，均采取以減輕體重為基礎的治療，對照組口服多烯磷脂酰膽堿456mg/次，日三次，實驗組口服雙環醇50mg/次，日三次。24周后評價人體學指標、生化學指標及組織學指標。結果發現兩組均可以明顯改善肝臟的脂肪性變及炎癥積分，其中ALT降低方面，實驗組優于對照組，差異有統計學意義[16]。

眾所周知，非酒精性脂肪肝常常合并2型糖尿病，兩者均為代謝綜合征的重要組分。研究證實伴有脂肪肝的Ⅱ型糖尿病患者，心血管并發癥及相關死亡風險增加，肝病進展風險增加。控制體重及降糖治療為基礎治療措施，但體重控制10%以上才可以改善肝臟炎癥情況，單純的體育鍛煉無法使肝臟生化學指標改善。因此除了積極控制血糖外，應采取有效措施減輕肝臟炎癥，預防肝病進展。韓英、施軍平等應用二甲雙胍聯合雙環醇治療后發現兩藥聯合可以明顯降低患者體重指數、肝臟生化學指標，改善肝臟的炎癥及脂肪性病變。證實二甲雙胍聯合雙環醇治療合并糖尿病的非酒精性脂肪肝患者，療效確切，安全有效[17]。

唐韜、李燕應用四環素制作小鼠急性脂肪肝模型，再給予雙環醇干預，測定小鼠肝臟內TG、CHO、GSH含量，血清脂質和轉氨酶水平，研究雙環醇對脂肪肝的作用。結果發現：雙環醇可以顯著降低肝內TG、CHO的堆積，升高GSH含量，降低血清內脂質及轉氨酶水平，差異有統計學意義。且他們研究發現雙環醇治療脂肪肝的機制可能為：促進肝內脂質的氧化代謝，提高肝內VLDL的分泌速率，改善繼發性脂肪變導致的氧化應激發反應[18]。

目前研究證實，雙環醇治療非酒精性脂肪肝機制可能為：雙環醇可以誘導谷胱甘肽和谷胱甘肽還原酶等表達，降低體內氧化應激反應，抑制肝臟脂肪沉積。另外雙環醇可以改善胰島素抵抗，增加線粒體抗氧化能力從而減輕肝細胞脂肪堆積及進一步損傷[24]。

4 雙環醇治療酒精性肝病的研究

由于過量飲酒導致的一系列肝臟損傷統稱為酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝硬化以及肝細胞癌。戒酒是治療酒精性肝病的根本措施，保肝抗炎抗纖維化藥物主要防治酒精性肝炎及肝硬化，伴有酒精性肝硬化的患者病死率比許多常見癌癥還要高。目前尚缺乏治療酒精性肝病的特效藥物。甘草酸制劑、水飛薊素及多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物可以通過抗炎、抗氧化、保護生物膜等作用發揮保肝作用，可以改善不同階段的酒精性肝損傷患者的生化學指標。目前這些保肝藥物推薦使用于伴有生化學指標異常的酒精性肝損傷及不能長期戒酒的肝病患者的輔助治療，意義在于改善肝組織病理學及延緩肝纖維化進展，由于肝組織病理學改變常常滯后于生化學指標改善，因此推薦此種保肝藥物持續口服半年至一年左右或轉氨酶將至正常后維持一段時間再停藥。

莫成林、李燁連續給小鼠灌注酒精制作慢性酒精性肝損傷模型，后采用雙環醇干預，比較治療前與治療后療效。結果發現：雙環醇可以明顯減輕酒精引起的肝損傷，降低ALT水平及改善肝臟內脂肪變及細胞腫脹等病理情況。其機制可能為抑制肝內脂肪堆積，誘導GSH、GST、GR，提高機體抗氧化能力，調控參與酒精代謝的藥物代謝酶，促進毒性產物的清除[19]。

馬安林、郭新珍將115例酒精性肝病患者分成2組，對照組應用多烯磷脂酰膽堿（456 mg/次，3次/日），實驗組應用雙環醇（片50 mg/次，3次/日），觀察36周。結果發現兩組均可以有效降低酒精性肝病患者酶學指標，其中雙環醇更明顯，且雙環醇可以改善肝內脂肪沉積，減輕肝臟炎癥及纖維化[20]。

5 雙環醇治療藥物性肝損傷的研究

藥物性肝損傷通常發生于用藥后5～90天，抗生素、抗癌藥物及一些中草藥是常見可以引起肝損傷的藥物，嚴重者甚至引起肝功能衰竭。雖然多數藥物性肝損傷有自限性，但若不及時診斷及治療，病死率可達90%。藥物性肝損傷分為急性損傷及慢性損傷，急性損傷可劃分為肝細胞型、淤膽型、混合型，肝細胞型藥物性肝損傷超過3個月未愈，淤膽型和混合型超過6個月未愈則發展為慢性藥物性肝損傷，慢性藥物性肝損傷常合并自身免疫性肝炎，治療起來更加棘手。目前治療藥物性肝損傷的藥物為穩定肝細胞、細胞器膜，減輕肝臟細胞炎癥及壞死的藥物，如：多烯磷脂酰膽堿，甘草酸苷類，熊去氧膽酸等。那么雙環醇是否可以用來治療藥物性肝損傷呢？

陳燕琴、高同軍納入129例結核藥導致肝損傷患者，分成2組，分別給予雙環醇及甘草酸二銨膠囊2周，比較兩組治療藥物性肝損傷差異。結果發現：雙環醇組在降低ALT方面明顯優于甘草酸二銨組，且總顯效率及有效率均高于甘草酸二銨組，有統計學意義[21]。

涂贅、萬以葉收集153例非小細胞肺癌化療后肝損傷患者，分別口服甘草酸二銨腸溶膠囊劑及雙環醇持續完成2周期化療。發現兩者均可以有效改善肝損傷，雙環醇作用更強，且待肝功能正常后繼續服用，可以預防肝損傷，保證下一周期化療如期進行[22]。

楊棟林應用雙環醇及腺苷蛋氨酸預防惡性血液病化療所致肝損傷，從化療第1天即開始口服，共維持3周。發現雙環醇預防肝損傷成功率89.3%，腺苷蛋氨酸75.3%。且雙環醇應用期間未出現1例因不良反應而停藥事件。證實雙環醇預防化療藥物引起肝損傷安全有效[23]。

綜上所述，雙環醇在治療慢性肝病方面發揮著不可忽視的作用，不僅具有非常有效的降酶效應，還可以從不同方面發揮抗病毒、調節免疫、調節代謝等作用保護肝臟，延緩肝臟疾病進展，給臨床醫生帶來治療肝病的信心，給患者帶來福音。