頸動脈狹窄與血管性認知功能障礙的相關性研究進展

文 嵐，李經倫，周振華，劉 磊

(1.瀘州醫學院，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫學院附屬醫院神經內科，四川 瀘州 646000； 3.第三軍醫大學西南醫院神經內科，重慶 400038；4.成都市慢性病醫院神經內科，四川 成都 610083)

△通訊作者

頸動脈狹窄與血管性認知功能障礙的相關性研究進展

文 嵐1，李經倫2△，周振華3△，劉 磊4

(1.瀘州醫學院，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫學院附屬醫院神經內科，四川 瀘州 646000； 3.第三軍醫大學西南醫院神經內科，重慶 400038；4.成都市慢性病醫院神經內科，四川 成都 610083)

頸動脈狹窄與血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的關系越來越為人們所重視，明確頸動脈狹窄與VCI的相關性對頸動脈狹窄患者的臨床診治具有十分重要的指導意義。然而，頸動脈狹窄導致認知功能障礙的病理生理機制及臨床特征仍有爭議，現就VCI的標準、頸動脈狹窄導致VCI的可能機制及解除狹窄對認知功能的影響等予以綜述。

頸動脈狹窄；血管性認知功能障礙；神經介入

血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是最常見的認知功能障礙類型之一，指由腦血管病的各種危險因素引起的一系列血管性非癡呆型認知功能障礙(vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND)，而最終可能發展為癡呆的綜合征[1～4]。相對于其他原因所導致的認知功能障礙，VCI的死亡率較高，但通過控制高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等腦血管危險因素可預防其發生、延緩進程。故早期診斷、干預VCI，能從根本上改善患者預后[5～7]。腦血管疾病是公認的致癡呆原因之一，據統計，高達64%的腦血管疾病患者存在不同程度的認知障礙，其中1/3會發展為癡呆[7]。頸動脈狹窄(carotid artery stenosis，CAS)在缺血性卒中的病因中占15%～20%，65歲以上的人群中，75%的男性和62%的女性可檢測到頸動脈粥樣硬化性狹窄。其中，中-重度狹窄(狹窄大于50%)又分別占男性比例7%和女性的5%。近年越來越多的資料表明CAS與認知功能的減退有一定的相關性，本文就CAS與VCI間的相關性研究作簡要綜述。

1 VCI的診斷標準

由于不同機構對于癡呆的定義、癡呆和卒中的相關性的認識不同，目前國際上并沒有一種可被普遍接受的定義VCI的統一標準。我國于2007年制定了VCI專家共識[8]，提出了VCI的定義、分類、臨床表現及診斷標準。共識中特別指出：神經心理學研究最基本的檢查應能評估總體認知功能和執行功能，推薦使用MOCA量表、連線測查、范疇流暢性及畫鐘測查。限時的執行功能測查尤其適用于評估VCI；開展相關的較詳細的神經心理學檢查，則應測查執行功能、語言、記憶和學習、精神行為、視覺空間能力。應注意不同量表的文化和語言差異。各類文獻大多診斷標準類似，2014年Sachdev等[9]提出最新的VCI診斷及排除標準被較多引用，診斷標準為：①有以下臨床特點之一：與腦血管事件發病時間相關的認知障礙(可為突然發生，逐漸加重或波動病程的認知功能障礙，癥狀持續>3個月。而皮層下缺血則為慢性起病，緩慢進展。以上情況任一均可)證據為下列之一：明確的腦血管疾病病史，且與之相關的認知能力下降在時間上與該事件關聯；臨床體征與中風符合(如偏癱、構音障礙等)；有證據表明認知功能下降主要表現在信息處理速度、注意力、正面執行運作，既往無癥狀相關中風或短暫性缺血發作史。癥狀包括以下之一：步態不穩；早期尿頻，尿急及其他泌尿系統癥狀，但無法用泌尿系統疾病來解釋；人格與情緒變化：意志力喪失、抑郁或情緒失控。②有以下神經影像學證據之一：一支大血管梗塞足以導致VCI，而血管性癡呆(vascular dementia，VD)或者多數VCI大于兩支大血管梗塞；廣泛的或重要部位的梗死，通常是在丘腦或基底節；腦干外的多發腔隙性梗塞或合并廣泛白質病變；廣泛和融合白質病變；重要部位或大于兩處腦出血；上述任意組合。排除標準：①病史：早發記憶障礙且逐步惡化，且其他方面認知功能受損沒有相應的病灶及腦血管事件可解釋；早期癥狀提示帕金森病、路易體癡呆；其他疾病能夠解釋的認知功能障礙，如多發性硬化、腦炎、中毒或代謝紊亂等；②神經影像學：CT或MRI檢查無或僅有極小血管病變；③其他神經系統疾病可解釋相關癥狀：如多發性硬化、腦炎等；④其他系統性疾病可解釋相關癥狀；⑤有相關證據提示阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)的存在。

在實際操作中，如果患者符合以上條件，但未達到癡呆，則診斷為VCIND；如果患者符合以上條件，而且符合癡呆的診斷標準，則診斷為VD；如果患者病程提示既有AD，又有局灶性癥狀和體征，即可診斷為混合性癡呆；但如果AD患者僅有血管性危險因素，則不能診斷為混合性癡呆。

2 CAS與VCI

目前，CAS主要可為癥狀性狹窄及無癥狀性狹窄。其是否為認知功能障礙的獨立危險因素仍存在爭議，其與VCI的相關性研究一直為關注熱點，但是由于樣本例數、認知功能評價方法及納入標準不同，不同研究的結果亦有一定差異。但多數研究仍表明無論是癥狀性或無癥狀性CAS均與VCI有一定相關性。Kim等[10]對有嚴重CAS(70%～99%)的患者進行認知功能評估，結果表明，所有CAS患者均有明顯的認知功能受損，而最常見的是前額葉執行功能受損。其中癥狀性CAS患者的平均記憶評分明顯低于無癥狀性CAS患者。而無癥狀性狹窄也有研究表明其與VCI相關，耿翔等[11]的研究發現，無癥狀CAS患者及同期門診體檢者對照進行認知功能評價并比較，結果提示狹窄組存在認知功能障礙，而促進動脈粥樣硬化的相關危險因素促進了認知功能障礙的進程。在動物實驗中，Wei等[12]證實：CAS能導致大鼠認知功能減退，而解除CAS，可明顯改善重度CAS的大鼠的認知功能；周振華等研究表明[13]，不完全阻斷頸動脈模擬出不同程度CAS的動物模型均存在認知功能缺損，且有隨狹窄程度加重而加重的趨勢。

3 CAS導致認知功能障礙的可能機制

CAS導致認知功能障礙的機制目前仍未明確，目前較為公認的主要有以下幾個方面：①慢性腦低灌注[14]：腦血流灌注不足時，局部神經元有氧代謝受抑制，無氧酵解代償性激活使神經元處于低能量狀態，在這種狀態下，可引起自由基過量產生、興奮性氨基酸大量釋放、細胞內鈣離子超載等病理生理改變，從而導致蛋白質合成異常、膽堿受體缺失、神經遞質改變及神經元缺失等，最終構成慢性腦缺血，當缺血區累及與認知功能有關的腦區(海馬、額葉、顳葉等)時，臨床上患者出現認知功能障礙；②頸動脈粥樣硬化性腦梗死：許多血管病的危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸等可以造成動脈粥樣硬化，導致局部血栓形成或栓塞形成類型腦梗死。CAS所致腦梗死可累及影響認知功能的腦功能區，出現認知功能受損[15]；③基底節區及廣泛白質病變：腦的小血管疾病(SVD，小動脈硬化、透明樣變和小動脈的纖維素樣壞死)可導致基底節和腦白質腔隙性梗死或微栓塞、微出血[16～21]。而CAS患者頸動脈粥樣斑塊多數為易損性，極易導致腦小血管栓塞。有研究表明[22]，1小時的大腦中動脈微栓子多普勒監測提示自發性栓子在VD患者中更多更常見，相比對照組有統計學意義。白質病變的神經病理改變包括彌漫性髓鞘缺失、軸突缺失、細胞外間隙增大、空腔形成及與慢性缺血相吻合的膠質細胞增生等。這些病變隨著年齡的增長逐漸增加，且均被證實與認知能力下降相關[23，24]。

4 解除CAS對認知功能的影響

近年來，外科手術及神經介入技術被廣泛應用于腦血管疾病治療，主要包括頸動脈內膜切除術(carotid endarterectomy，CEA)和支架置入術(carotid artery stenting，CAS2)，二者對解除CAS、預防卒中再發有著毋庸置疑的優勢，但是否可以改善認知功能障礙，仍存在較多爭論。目前，多數研究認為術后認知功能有改善，部分結果無變化，另有部分報道認為術后認知功能障礙反而短期加重。Gemma等[25]研究表明CAS2能明顯提高患者的認知水平，而與患者年齡、有無癥狀、既往有無卒中事件等無明確相關性。Brajesh等[26]行單中心研究表明，無癥狀CAS>70%的患者接受CAS2或CEA治療后隨訪4～6個月，通過測試連線測查、處理速度指數(Processing speed index，PSI)、韋氏成人智力量表第三版、波士頓命名測試、工作記憶指數(Working memory index，WMI)等來評定患者認知功能變化。結果提示CEA組除WMI下降、 CAS2組除PSI下降其他測評均改善，這說明解除CAS，恢復其血供亦可改善無癥狀性CAS患者的認知功能下降。分析機制可能是，手術可通過解除血管狹窄改善腦組織的血液灌注，增加腦血流量，改善局部神經元缺血狀態，消除缺血時產生的自由基、興奮性氨基酸等有害物質。而Altinbas等[27]行相關研究顯示，通過MRI及其彌散成像觀察到，部分患者在CAS2及CEA治療后出現新發缺血事件，導致認知功能暫時下降，其原因可能與圍手術期的灌注壓下降和術中造成的微栓子雨陣有關。但隨訪MRI發現大部分缺血事件為可逆性，而患者遠期認知功能有所改善。但多數CAS患者為老年患者，多合并復雜血管情況及其他基礎疾病，手術及血管內治療仍存在一定風險。萬杰清等[28]在對125例CAS均成功進行了CAS術的隨訪研究發現，術后2例患者死亡，1例為左側頸動脈起始部重度狹窄85%合并同側后交通寬頸動脈瘤，術后當天因廣泛蛛網膜下腔出血死亡。另1例左側狹窄80%，右側閉塞，手術順利，術后突發廣泛前壁心肌梗死心力衰竭死亡。故血管內治療應嚴格把握其適應證及禁忌證，注意圍手術期護理。

5 結語

大量臨床研究顯示，CAS為認知功能障礙的獨立危險因素。然而，由于研究方法學上的差異及結論的矛盾，目前仍無有效證據支持無癥狀頸動脈硬化性狹窄患者行頸動脈內膜切除術或支架置入術可預防其認知功能下降。這需在日后的課題中，篩取更大的樣本量，統一神經心理學研究標準，對CAS與認知功能障礙的相關性進行更全面、系統、深入的研究。明確CAS對認知功能的影響，進行早期干預，從而延緩或阻止VCI的發生。

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Research progress on relation of carotid artery stenosis and vascular cognitive impairment

WEN Lan1，LI Jing-lun2△，ZHOU Zhen-hua3△，LIU Lei4

R749.1+3

B

1672-6170(2015)03-0164-03

2014-12-18；

2015-01-20)