嗎替麥考酚酯合用甲潑尼龍誘發類風濕性關節炎患者肺曲霉菌病1例報道

嗎替麥考酚酯合用甲潑尼龍誘發類風濕性關節炎患者肺曲霉菌病1例報道

施春花 任俊

1 病例資料

患者女,56歲,因間斷咯血4月余于2013年9月2日入院。4月前患者無明顯誘因下出現咯血,呈鮮紅色,量較少，未予重視,之后4月間斷咯血4次。2013年8月11日中午患者再次無誘因下出現咯血,約4～5口,呈鮮紅色,含有泡沫,自服“云南白藥”治療,晚間咯血加重,量約為200 ml,伴心慌、胸悶、大汗及呼吸困難,無暈厥黑矇,至當地醫院急診,查血常規:外周血白細胞計數為10.1×109/L,紅細胞計數為3.7×1012/L,血紅蛋白為100 g/L,血小板計數為101×109/L,凝血功能、腫瘤指標無明顯異常,予頭孢唑肟、左氧氟沙星抗感染,氨甲環酸、白眉蛇毒血凝酶止血,咯血一度控制好轉,8月17日晚再次咯血量約30 ml,8月22日將頭孢唑肟調整為頭孢哌酮舒巴坦,癥狀控制可。8月27日患者再次出現咯血,量較少,此后間斷咯鮮紅色血液。患者17年前患肺結核,經治療好轉;有類風濕性關節炎(RA)病史10余年,長期口服甲潑尼龍4 mg,隔天1次、嗎替麥考酚酯(MMF)0.5 g,1次/d,病情控制平穩;有多次輸血史;近期體質量略有下降;否認家族遺傳病及傳染病史;否認食物、藥物過敏史。入院體格檢查:體溫36.6 ℃,脈搏96次/min,呼吸14次/min,血壓120/70 mmHg,血氧飽和度(SPO2) 99%。雙肺無明顯干濕性啰音,心臟及腹部查體未見異常,脊柱未見畸形,雙手、雙足關節畸形,活動受限,雙下肢未及浮腫,四肢肌張力正常。實驗室檢查:外周血白細胞計數為 6.10×109/L,紅細胞計數為 2.80×1012/L,中性粒細胞(%)為88.00%,血紅蛋白為79 g/L,血小板計數為96×109/L,尿糞常規、腫瘤指標無明顯異常,C-反應蛋白為10.70 mg/L。初步診斷:(1)咯血原因待查;(2)RA。予頭孢地嗪2 g,2次/d,經驗性抗感染治療,氨溴索60 mg,2次/d,祛痰，卡絡磺鈉80 mg,1次/d,止血對癥治療。9月3日閱患者外院CT片,可見團塊影伴空洞,呈新月征,停用MMF。9月5日痰涂片、痰培養、G試驗、GM試驗均陰性。9月6日患者無痰中帶血,無胸痛喘息,無晨起關節僵硬,胸部CT示左上肺感染,占位伴空洞,兩下肺間質性改變,左下肺近胸膜下見條狀透亮區。9月9日患者無不適,肺功能示:第1秒用力呼吸容積/用力肺活量(FEV1/FVC)>70%預計值,但FEV1<80%預計值,輕度限制性通氣功能障礙,60%﹤肺總量(TLC)≤80%預計值,輕度彌散功能障礙,一氧化碳的彌散量(DLCO) 60%～80%預計值。9月11日支氣管鏡檢查結核菌涂片、灌洗液TB、PCR均陰性。建議行外科手術治療,患者及家屬經慎重考慮采取保守治療。患者長期服用免疫抑制劑，有咯血，CT示新月形空洞損害，常規抗感染治療無效，因此高度懷疑肺曲霉菌病，選擇伊曲康唑經驗性抗曲霉菌治療,患者回當地醫院繼續鞏固治療。

2 討論

RA是一種常見的系統性自身免疫性疾病,是以慢性進行性關節滑膜及關節軟骨損害為特征的炎癥性疾病,是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一,包括肺部疾病在內的關節外表現是導致RA患者死亡的主要原因。治療的主要藥物是非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、生物制劑等。

MMF是一種抗代謝增殖類免疫抑制藥物,已被廣泛應用于腎、肝及心臟移植術后的排異反應和自身免疫性疾病的治療,并取得顯著療效[1-2]。MMF在器官移植患者中的研究表明,受患者生理、病理、遺傳、合并用藥及食物等多種復雜因素影響,MMF藥動學和藥效學在患者個體間和個體內存在極大變異性[3-4],因此需要進行治療藥物濃度監測,實施個體化給藥。目前,MMF的個體化給藥研究多集中在器官移植患者群體,而自身免疫疾病患者群體的給藥多憑經驗[5-6],且差異較大,難以保證用藥有效、合理。

侵襲性真菌病的發生取決于致病因素和人體免疫力的相互作用。曲霉菌是條件致病菌,廣泛分布于自然界,原發患者多因職業關系長時間暴露于大量曲霉孢子的環境中,吸入含曲霉孢子的灰塵引起感染[7]。繼發性的常發生于全身情況差,免疫功能低下的患者,臨床主要表現為慢性感染,發熱、咳嗽、咯血、呼吸困難、體質量下降等。典型病例為粒細胞缺乏或接受廣譜抗生素、免疫抑制劑和激素過程中出現不能解釋的發熱,胸部癥狀以干咳、胸痛最常見。X線表現多為不同形態的肺浸潤,以支氣管肺炎最常見[8]。早期可出現局限性或雙肺多發性浸潤,常分布在周圍肺野。CT掃描可見比X線改變更廣泛的損害,并可見新月形的空洞樣損害和結節樣團塊狀陰影。如患者發熱、咯血、肺部浸潤、同時有新月形的空洞樣損害,應高度懷疑肺曲霉病[9]。

本病例中,診斷依據如下:(1)患者以咯血為首發癥狀。(2)胸部CT顯示:左上肺團塊影伴空洞,呈新月征。(3)患者為中年女性,長期口服甲潑尼龍和MMF,2種藥物均有免疫抑制作用,容易誘發菌群失調,從而導致深部真菌感染。(4)該患者既往有肺結核病史、多次輸血史,身體健康狀況較差。在治療上,藥物很難達到肺部空洞內殺滅曲霉菌,故單純全身性抗霉菌治療效果不佳。手術切除病變被認為是治療肺曲菌球的首選方式。本病例中,該患者拒絕手術治療,選擇伊曲康唑經驗性抗曲霉菌治療。

此病例提示我們,對于RA患者除入院時常規行肺部檢查,更需要長期隨診,監測血生化、肝腎功能等指標同時,還需要詳細詢問病史及用藥史,以便及早發現其他繼發疾病,以免耽誤治療。

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210006江蘇省南京市，南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)藥學部(施春花)；225001江蘇省揚州市，蘇北人民醫院藥學部(任俊)

任俊，Email：renjuncpu@sina.com

R 563.1

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.07.031

2014-10-22)