老年患者應用頭孢孟多酯鈉致凝血功能異常2例報告

禮希曦 范姝麗 齊國先

1 臨床資料

1.1 病例一 患者男，87歲，入院前因腦血管疾病臥床6月余，平時意識欠清，因無明顯誘因突發呼吸困難、意識不清、發熱(體溫最高37.5℃)來我院就診，診斷為“吸入性肺炎、重癥感染”，對癥給予抗炎等治療，上述癥狀有所緩解后入我科。既往有高血壓病史10年，多發性腦梗死病史10年，腦出血病史4月余。肝炎病史60年，肝硬化病史40年，脂肪肝病史10年，雙下肢動脈硬化閉塞癥5年余。入院查體:體溫(T):36.7℃，脈搏(P):76次/min，呼吸(R):18 次/min，血壓(BP):140/70 mmHg。神志不清，營養狀態差，周身可見多處褥瘡，呼吸平穩，右肺底可聞及濕啰音，心律齊，心臟各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹部平坦、柔軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢浮腫，雙足背動脈搏動未觸及。入院后進行抗感染、擴冠脈、降低心肌耗氧、營養心肌、降壓、改善腦循環、營養腦細胞、化痰、保護胃黏膜、提高免疫力、補充多種維生素等治療。

患者住院期間予下胃管、鼻飼飲食，飲食以蛋白粉、肉泥、蔬菜泥等為主。根據發熱及感染情況，共給予頭孢孟多酯鈉4次。第1次:2013年12月3日患者出現發熱，給予頭孢孟多酯鈉2.0 g，2次/d靜滴，應用3 d，無好轉，抗生素升級為頭孢哌酮舒巴坦鈉。此次因用藥時間短，監測凝血指標資料不完整。第2次:在頭孢哌酮舒巴坦鈉應用1周后，患者病情好轉，改為頭孢孟多酯鈉2.0 g，2次/d靜滴，應用10 d，患者病情平穩停用。監測凝血酶原時間(PT)、肌酐(Cr)、血清前白蛋白(PA)的變化如下:(1)用藥前:PT為 15.4 s、Cr 為 64 μmol/L、PA 為 16.4 mg/dl;(2)用藥 3 d后，PT為 16.1 s、Cr為75 μmol/L、PA 為 19.8 mg/dl;用藥 10 d 后，PT 為 16.1 s、Cr為 91 μmol/L、PA為18.1 mg/dl。(3)停用后的第7天即復查PT為13.8 s，已恢復正常，Cr為104 μmol/L，PA為14.7 mg/dl(停藥后的第4天為13.7 mg/dl)。可見應用頭孢孟多酯鈉期間，凝血指標PT輕度延長，Cr水平偏高且呈上升趨勢，PA有下降趨勢，停藥后血清前白蛋白所需恢復時間偏長。第3次:2014年1月6日至2014年1月26日患者無明顯誘因出現發熱，白細胞及中性粒細胞比率升高，再次給予頭孢孟多酯鈉，共應用20 d。用藥期間，PT、Cr及PA變化規律同第2次。第4次:2014年3月26日患者持續低熱，考慮長期臥床存在反復誤吸致肺內感染的可能，再次應用頭孢孟多酯鈉。期間 PT、Cr、PA的變化如下:(1)PT:用藥前3 d，PT為15.1 s;用藥的第5天測 PT為30.1 s，立即停用頭孢孟多酯鈉于第2日復查PT為37.9 s，予以輸血漿1次并肌肉注射維生素K1，次日復查PT為17.1 s，2 d后再次復查PT為15.2 s，已恢復正常。(2)Cr在此期間呈高水平:用藥前 Cr 225 μmol/L;用藥的第 5天 Cr為 211 μmol/L。(3)PA:用藥前為23.4 mg/dl;用藥的第5天為21.6 mg/dl;停用后的第7天為22.9 mg/dl。此次用藥可見患者Cr明顯異常，均 ＞200 μmol/L，同時PT 較前2次Cr水平在100 μmol/L左右時明顯延長，停用頭孢孟多酯鈉后PT恢復正常。PA仍在凝血異常時呈下降趨勢，停藥后1周逐漸上升。

1.2 病例二患者，男，90歲，以“反復胸悶、胸痛40余年，間斷左下肢疼痛1月”為主訴入院。患者40余年前無明顯誘因出現心前區不適癥狀反復發作，多由勞累及情緒激動誘發，休息或服用硝酸酯類藥物約數分鐘可緩解，于我院診斷為冠心病。患者近3、4年因雙下肢動脈硬化閉塞癥出現行動不便，1月前患者開始出現左下肢間斷劇烈疼痛，左下肢不能觸碰，完全臥床，為進一步診治入院。既往史:高血壓30余年。11年前(2003年)患者因房顫伴長間歇并有頭暈癥狀置入心臟永久起搏器，并于2009年進行更換。糖尿病10余年，口服降糖藥治療。入院查體:T:36.6℃，P:60次/min，R:20次/min，BP:100/60 mmHg，意識模糊，右肺底聞及散在濕啰音，心音低鈍，心率60次/min，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，雙足背動脈搏動未觸及，雙足略浮腫。左足跟處2處褥瘡，左髖部有約6 cm×7 cm大小褥瘡、皮膚發黑粗糙。入院后進行抗血小板凝聚、營養心肌、改善微循環、降糖、營養神經等治療。

患者入院時查血常規提示中性粒細胞比例升高，右肺底聞及散在濕啰音，且患者因左下肢疼痛已完全臥床近1月，考慮存在吸入性肺炎及足跟褥瘡破潰處感染的可能，于2014年6月17日開始給予頭孢孟多酯鈉2.0 g，2次/d靜滴，共用9 d。此患者PT、Cr、PA的變化如下:(1)PT:用藥前為14.1 s，用藥的第9天PT為17.2 s，立即停用頭孢孟多酯鈉并于第2日復查PT為18.3 s，繼續監測凝血指標于停藥后第4天測得PT為16 s、第7天PT為14.4 s，恢復正常。(2)Cr在此期間呈高水平:用藥前Cr為232μmol/L，因用藥期間加用了前列地爾改善微循環，測得2次Cr值分別為140 μmol/L和161 μmol/L。停藥后第4天 Cr為165 μmol/L。(3)PA:用藥前為28 mg/dl，用藥第5天為19 mg/dl、第9天為14.2 mg/dl;停用后的第4天測得12.5 mg/dl、第7天為13.4 mg/dl、第 11 天為 15.8 mg/dl。

2例患者出現凝血功能異常后未更改長期醫囑用藥，僅停用頭孢孟多酯鈉，凝血指標即恢復正常。

2 討論

β內酰胺類抗生素是臨床上最常用的抗菌藥物，這類抗生素抗菌譜較廣、抗菌活性強、毒性低、相對安全、嚴重不良反應少，包括青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、單環內酰胺類及其他非典型β內酰胺類抗生素［1-2］。近年來隨著頭孢菌素臨床應用的增多，其引起的不良反應也日趨增多［3-4］，其中血液系統的損害、凝血功能障礙和出血并發癥可能是頭孢菌素不良反應中最嚴重的一種血液學不良反應。但是大多數與頭孢菌素相關的出血，主要是由于對維生素K有反應的低凝血酶原血癥(PT延長可以證實)和獲得性血小板功能缺陷(出血時間延長可以證實)［5-6］。作為第二代頭孢菌素的頭孢孟多酯鈉進入體內迅速水解為頭孢孟多，特別容易引發凝血功能障礙和出血并發癥，Agnelli等［7］的研究比較了頭孢孟多、頭孢曲松和頭孢他啶對凝血功能的影響，發現頭孢孟多和頭孢曲松含有N-MTZ結構能使PT顯著延長，同時該研究也闡明了頭孢孟多所致凝血功能障礙和出血并發癥與腎功能不全和維生素K依賴的凝血因子缺乏有關。其他研究報道也闡述了相似觀點，腎功能不全致血中藥物濃度過高而產生不良反應，營養不良病人則與維生素K的減少有關［8］，因此上述不良反應多見于接受全胃腸外營養不良病人和腎功能障礙的病人。

此2例患者均為高齡老人，且長期臥床、進食差、營養不均衡，同時均存在腎功能不全，因此應用頭孢孟多酯鈉后易發生以上所述的凝血功能障礙，而且發現凝血功能障礙程度與Cr升高程度相關，第 1例患者，在 Cr 90 μmol/L 左右時，PT在 16 s左右，而當 Cr升至 200 μmol/L之后，PT延長至30 s以上。而第2例患者Cr在160 μmol/L左右時 PT最高升至18.3 s，可見Cr值越高，凝血功能障礙越重，同時在這2例患者中觀察到，在凝血功能障礙期間，血清PA呈下降趨勢，停藥后1周左右逐漸上升，這一點還需要更多病例進一步證明。

通過上述病例，可見對于長期臥床、意識欠清、易患吸入性肺炎、泌尿系感染、褥瘡等各種感染性疾病的老年患者，應用抗生素機會較多，在病程中可能相繼應用多種抗生素，而在應用的眾多抗生素中頭孢孟多酯鈉更易出現凝血功能障礙，因此在選擇抗生素時需要特別注意，尤其是同時伴有進食差、腎功能不全、血清PA有下降趨勢時，在選擇應用頭孢孟多酯鈉時需特別注意監測凝血功能。只有嚴密觀察并恰當的調整治療劑量及方案，才能使抗菌治療有效安全。

［1］祖玉梅.β內酰胺類抗生素的應用與發展現狀［J］.中國實用醫藥，2010，5(30):246-248.

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［3］王傳功，管華.頭孢菌素類抗生素的不良反應［J］.濟寧醫學院學報，2004，27(1):70-72.

［4］李雅玲，李富華，李珊.頭孢菌素類抗生素的不良反應與預防分析［J］.臨 床 合 理 用 藥，2012，5(12A):83-83.

［5］陳昀，沈志祥.頭孢類抗生素的血液學毒性反應［J］.臨床內科雜志，2003，20(9):455-457.

［6］劉云芳，楊舒.β-內酰胺類抗生素對凝血功能影響的研究［J］.現代檢驗醫學雜志，2008，23(4):118-119.

［7］Agnelli G，Del Favero A，Parise P，et al.Cephalosporin-induced hypoprothrombinemia:Is the N-methylthiotetrazole side chain the culprit?［J］.Antimicrob Agents Chemother，1986，29(6):1108-1109.

［8］于威，金海波.關于頭孢菌素類藥物的綜述［J］.黑龍江科技信息，2010，13(5):210-210.