普瑞巴林聯合牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物神經妥樂平治療丘腦痛1例并長期觀察

朱明躍 劉元標 畢文科 程振軍

普瑞巴林聯合牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物神經妥樂平治療丘腦痛1例并長期觀察

朱明躍 劉元標 畢文科 程振軍

1 病例資料

患者，女，54歲，高中文化，于2012 年4月3日“突發頭暈不適1 h”入院，入院后患者昏迷，急診CT示：左側丘腦出血，出血量約為30 ml，破入左側側腦室。給予止血、脫水、營養神經、對癥治療等處理。患者于3 d后蘇醒，并于10 d后到我康復科接受康復治療。入康復科評定示：言語流利、無吞咽障礙；簡明精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）評分18分，記憶力、計算力較差；右半身深淺感覺及復合感覺均缺失；右側上肢肌力 1級、右側下肢肌力2級；Brunnstrom評期示右上肢-右手-右下肢：Ⅰ-Ⅰ-Ⅱ；肌張力改良Ashworth分級示右上肢-右手-右下肢均為0級；生理反射存在，病理征未引出。評定后給予相應的物理康復、作業訓練康復、中醫傳統康復等治療。患者在治療2月后，逐漸出現右側肢體疼痛麻木感，疼痛感不斷加重。復查CT并未發現新發病灶，患側肢體肌電圖及神經傳導檢查無肌肉、神經受損表現，結合病史診斷為丘腦痛。視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評定示9分。給予患者口服普瑞巴林，75 mg/d，服用1周，療效不佳，疼痛感已經極大影響患者的康復訓練，VSA評定示10分。查閱文獻決定增加普瑞巴林至150mg/d，同時口服牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物（神經妥樂平），每次2片（4.0 U/片），2次/d。聯合用藥3 d后，患者自覺好轉。繼續聯合用藥，并于1月、2月、3月進行VSA評分。用藥過程中繼續康復訓練。患者于康復治療5月后出院，出院評定示MMSE檢查滿分；右半身深淺感覺及復合感覺均缺失；右側上肢肌力5級、右側下肢肌力5級；Brunnstrom評期示右上肢-右手-右下肢：Ⅴ-Ⅴ-Ⅳ；肌張力改良Ashworth分級示右上肢-右手-右下肢均為0級。VSA評定示0分，無肢體疼痛感。患者出院后持續2年4次的隨訪，VSA評分均為0分。

2 討論

丘腦痛又稱為丘腦疼痛綜合征，是丘腦卒中后的常見癥狀之一，是最典型和最常見的中樞性疼痛（central pain，CP）［1］，通常繼發于丘腦紋狀體動脈或丘腦膝狀動脈供血區的丘腦梗死或出血，表現為病灶對側身體的彌散性、難以忍受的持續疼痛，疼痛性質各種各樣，有燒灼感、麻刺感、冷感和難以描述的痛感，是人類最痛苦的疾病之一，往往并發卒中后焦慮抑郁，嚴重影響患者的康復治療及生活質量。有報道丘腦腦卒中后中樞痛的發生率為11%（8%～16%）［2］。丘腦痛的發生機制尚不清楚，大多數學者接受中樞敏化假說，即中樞神經系統的損傷必定會導致神經解剖、神經化學、神經興奮性毒性以及炎性反應的改變，所有的這些變化都可能增加神經元的興奮性［3］。異常興奮的神經元聚集起來引起中樞神經系統的敏化，從而產生持久的頑固的慢性疼痛。Rinaldi等［4］研究也證實了這一觀點，他們發現CP病人的對側丘腦板內核團內存在著電活動增強的神經元。還有學者認為丘腦痛是丘腦部位脫抑制后的表現，中樞神經系統內γ-氨基丁酸（GABA）能和甘氨酸能抑制性神經遞質作用減退而導致興奮性傳遞增強或神經網絡功能重構的現象，作用于中樞投射神經元的抑制性調控作用減退可以增強神經元的敏感性，這可能是痛敏和異常痛敏的神經機制之一［5］。國外有學者提出丘腦外側部的卒中可以使丘腦內側部脫抑制從而產生疼痛［6］。也有學者認為丘腦痛是丘腦神經元放電模式的改變，而丘腦神經元放電模式的改變是由向丘腦神經元投射的5-羥色胺能、去甲腎上腺能以及膽堿能神經傳入決定的，來自藍斑的去甲腎上腺能傳入和來自背側中縫核的5-羥色胺能傳入通過丘腦網狀核和中繼核調節丘腦的brust樣放電［7］。提示病人腦內的神經突觸傳遞有可能發生了變化。

普瑞巴林是神經遞質GABA的一種類似物，具有親脂性，能通過血腦屏障，可通過抑制中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少鈣離子內流，從而調節影響痛覺傳導通路的神經遞質的釋放，有效控制疼痛，能治療神經損傷后的自發性痛、痛覺過敏和痛覺超敏［8］。普瑞巴林控制疼痛的效果也從側面證實了前2種假設機制。最近的一項卒中后中樞性疼痛病人的隨機雙對照多中心臨床試驗顯示，盡管普瑞巴林并不能顯著減輕病人的疼痛，但病人的睡眠、焦慮以及臨床總體印象明顯得到改善［9］。考慮卒中后CP包括中樞軀體感覺神經從延髓到大腦皮層的任何水平發生的卒中都有可能造成CP，丘腦卒中引起的丘腦痛發病率是11%左右，所以該試驗不能完全證明普瑞巴林治療丘腦痛的效果。

神經妥樂平（neurotropin）是將牛痘病毒疫苗接種到家兔皮膚，從其免疫、炎性組織中提取精制而成的一種非蛋白小分子生物活性物質。由40多種氨基酸、核酸及有機酸組成，可分為4個組團，分別發揮著不同的藥理作用，有效成分為復物，主要的藥理作用有4個方面，即神經修復作用、鎮痛作用、調節植物神經功能改善微循環作用和免疫調節作用［10］。神經妥樂平可以激活下行性疼痛抑制系統，增強去甲腎上腺素能（α-2受體）和5-羥色胺能系統對疼痛的下行抑制通路的作用［11］。下行性疼痛抑制系統是重要的疼痛調節機構，從下丘腦經中腦、延髓下行至脊髓后角。神經妥樂平抑制激肽釋放酶，從而阻止緩激肽的合成。緩激肽是介導變態反應和疼痛的主要介質。神經妥樂平聯合普瑞巴林可以提供更為有效的神經性疼痛的緩解，同時可避免普瑞巴林的過度使用帶來的不良反應［12］。

本例研究認為，普瑞巴林聯合神經妥樂平治療丘腦痛效果明確，疼痛感逐漸緩解，至服藥3月后疼痛感完全消失，患者隨訪2年，未發現患者再次有疼痛感，說明該聯合用藥治療方法對丘腦痛長期療效較好。我們可以認為丘腦痛機制是多重的作用。開始服用75 mg的普瑞巴林，患者疼痛沒有明顯改善，反而加重，考慮計量不夠。有研究證實，每日150～600mg的普瑞巴林能安全、有效地治療中、重度的神經病理性疼痛［13］。普瑞巴林治療丘腦痛8周的有效率為90.62%，考慮需要明確緩解患者的疼痛，且普瑞巴林與神經妥樂平的抑制疼痛的藥理并不相同，決定加用神經妥樂平，效果明確。但該方法是否對丘腦痛患者療效均是100%，還需大樣本、多中心的研究，此個案可供參考。查閱文獻，未見有丘腦痛治療后的長期隨訪研究，并不知患者回歸社區、回歸家庭的情況，此個案隨訪了2年，患者停藥出院后2年內并未再次出現疼痛感。疼痛感的隨訪研究是今后需要重視的領域，管理處理好患者疼痛感，對患者的社區康復有積極的作用，也能減少因疼痛引發的抑郁、焦慮的發病率。

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R 743.34

B

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.028

2015-01-11）

210011江蘇省南京市，南京醫科大學第二附屬醫院康復科

劉元標，Email：liuyuanbiao@vip. 163.com