甲氨蝶呤治療異位妊娠的研究進(jìn)展

黃玉珠，楊有蓮*

（1．內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)（在讀研究生），內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010；2．內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010）

受精卵在子宮腔以外著床稱為異位妊娠（Ectopic pregnancy，EP），習(xí)稱宮外孕。其中以壺腹部妊娠最多見，約占95%，其次為峽部、傘部，間質(zhì)部妊娠較少見[1]。近年來，隨著宮腔侵入性操作、緊急避孕藥的使用增加以及盆腔炎發(fā)病率的上升，EP的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，并成為妊娠早期婦女死亡的主要原因之一[2]。

1 異位妊娠發(fā)病及治療趨勢

目前異位妊娠的發(fā)生率約占妊娠總數(shù)的2%但病死率約占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的10%左右[3]。劉穎[4]的研究中，2012年的發(fā)病率為4.36%，明顯高于2005年的2.48%；此8年間對異位妊娠的臨床診療方法中，保守治療（7.14%～20.73%）的采用率呈逐年上升的趨勢。

湯麗榮[5]對1997年10月～1998年9月（前期組）和2007年10月～2008年9月（后期組）異位妊娠患者發(fā)病的相關(guān)因素進(jìn)行回顧性分析，后期組20歲以下構(gòu)成比由10年前的1.1%上升至4.5%；未婚女性由21.5%上升至41.4%；未育女性由45.7%上升至66.8%。所以，異位妊娠患者有年輕化、未婚及未育比例升高的趨勢。

在美國過去的近十年間應(yīng)用甲氨蝶呤治療異位妊娠增加了3倍多。手術(shù)治療從2002年的73.9%下降至2007年的64.9%（開腹手術(shù)為21.5%和腹腔鏡手術(shù)為43.5%）[6]。

因此，藥物保守治療在當(dāng)今的形勢下顯得尤為重要。

2 甲氨蝶呤

在二十世紀(jì)中葉以前，手術(shù)為治療異位妊娠的唯一方法直至有學(xué)者第一次將甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）用于治療異位妊娠并取得成功。以后便開啟了應(yīng)用MTX治療輸卵管妊娠的新紀(jì)元。此后更多的學(xué)者致力于研究藥物治療異位妊娠。手術(shù)已不再是唯一途徑，越來越多的人投入到藥物治療異位妊娠的研究中。

2.1 作用機(jī)制

四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶。甲氨蝶呤是一類抗代謝藥物，該藥物的藥理機(jī)制在于與機(jī)體細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶強(qiáng)親和性，阻斷了二氫葉酸轉(zhuǎn)換為四氫葉酸的過程，使細(xì)胞內(nèi)嘌呤和嘧啶的合成受阻，正常的DNA、RNA以及相關(guān)的蛋白質(zhì)不能合成[7]。MTX主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對G1期細(xì)胞的作用較弱。

2.2 療效

有研究表示[8]，初始血清人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平是預(yù)測MTX治療異位妊娠可否成功的最可靠指標(biāo)。并且血清β-HCG水平在2000～5000 mlU/mL范圍內(nèi)使用MTX治療異位妊娠成功率高。其結(jié)果表示患者的初始血清β-HCG水平低于2121 mlU/mL，MTX治療成功率達(dá)94.7%，失敗率達(dá)5.3%。當(dāng)患者的初始血清β-HCG水平等于或高于2121 mlU/mL，成功率達(dá)56.7%，失敗率達(dá)43.3%。

張麗[9]通過甲氨蝶呤不同劑量、不同給藥方法治療宮外孕患者，A組給予MTX0.4 mg/（kg.d），肌內(nèi)注射，連用5天；B組給予MTX1.0 mg/kg單次肌內(nèi)注射；C組給予MTX1.0 mg/kg肌內(nèi)注射，隔天1次，共4次；1周后血β-HCG水平下降幅度：A組＞B組＞C組，而血β-HCG水平下降至正常時間：C組＜B組＜A組，其研究中表明了治療前血β-HCG水平是最重要的預(yù)后因素。

2.3 毒副作用

MTX是抗代謝療法藥物，即是抗腫瘤藥，或預(yù)防移植體對宿主反應(yīng)（排斥）之藥物。應(yīng)用其治療異位妊娠時應(yīng)排除宮內(nèi)妊娠。因?yàn)镸TX有致畸性甚至致死，在妊娠的不同階段暴露于MTX可導(dǎo)致不同的發(fā)育畸形，這與胚胎發(fā)育分化密不可分。曾有文獻(xiàn)[10]提到1名30歲首次懷孕的女性于56/7周被診斷為異位妊娠，其接受了單劑量MTX治療（87 mg，50 mg/m2），于72/7周時確定為宮內(nèi)妊娠，當(dāng)時陰道B超顯示胚胎大小為64/7周。這時患者選擇繼續(xù)妊娠并接受大劑量葉酸治療（4 g/d）。最終于孕30周因胎兒畸形死于宮內(nèi)而終止妊娠。文獻(xiàn)中亦表達(dá)了于妊娠前6周使用MTX有導(dǎo)致胎兒畸形的風(fēng)險。

有學(xué)者[11]將宮內(nèi)妊娠誤診為異位妊娠接受MTX治療的8例進(jìn)行回顧。其中1例于孕5周時接受MTX治療（50 mg IM），并于孕37周時產(chǎn)下并發(fā)法洛四聯(lián)征、肺動脈閉鎖、單腎及骨骼系統(tǒng)畸形的足月兒；1例于孕6周時接受MTX（50 mg IM，2次），于孕30周時產(chǎn)下存在法洛四聯(lián)征及腎臟畸形的死胎，6例接受MTX后流產(chǎn)（人工流產(chǎn)3例，自然流產(chǎn)3例）。所以，MTX導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局不可忽視。

而MTX對以后妊娠無毒副作用，并不增加流產(chǎn)率和畸形率，無遠(yuǎn)期并發(fā)癥，安全可靠[12]。

3 聯(lián)合應(yīng)用

米非司酮和MTX聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)為協(xié)同作用，可快速起效，避免治療失敗危及生命[13]。

有研究顯示，單用MTX組治愈率為79.49%，單用米非司酮組治愈率為78.38%，MTX聯(lián)合米非司酮組治愈率達(dá)90.91%[14]。小劑量米非司酮與MTX配伍使用，安全性高，療效顯著，無明顯的不良反應(yīng)，值得臨床推廣[15]。

并且MTX除了肌肉注射外，亦有經(jīng)后穹窿穿刺盆腔注射MTX 50 mg+米非司酮+中藥作為研究組；單次MTX肌肉注射+米非司酮+中藥作為對照一組；米非司酮+中藥作為對照二組，其治愈率分別為90.6%、78.1%、62.5%，表明強(qiáng)MTX直接作用于異位妊娠部位效果更佳[16]。張流[17]在腹腔鏡下于異位妊娠病灶直接注射MTX，結(jié)果顯示異位妊娠病灶清除效果佳、安全性高。

但當(dāng)初始血清β-hCG過高、異位妊娠病灶內(nèi)有心管搏動、異位妊娠病灶破裂腹腔出血及患者生命體征不平穩(wěn)等時，建議手術(shù)治療異位妊娠。

綜上所述，目前所有婦科臨床醫(yī)師都在向同一個方向努力，即以最小的創(chuàng)傷為異位妊娠的患者提供最安全有效的治療，最大限度的保留生育能力。這個目標(biāo)也一直領(lǐng)導(dǎo)著各位婦科臨床醫(yī)師尋求與探索更好的醫(yī)療方式為異位妊娠患者解除病痛，盡最大努力保留生育能力。

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