海南地區國產瑞芬太尼靜脈靶控輸注的群體藥代動力學研究

蔣華 張韞輝 付征 高金貴

瑞芬太尼是一種人工合成的新型超短效阿片類藥物，具有起效迅速、鎮痛效果強、作用時間短、可控性好、持續靜脈輸注或重復用藥均不產生蓄積現象，時-量相關半衰期恒定，并對呼吸、循環、肝腎功能影響小的特點［1－3］。目前，該藥在臨床上已經廣泛應用，是理想的全憑靜脈麻醉用藥，但國內使用的瑞芬太尼靜脈靶控輸注參數均來自于國外人群藥代動力學研究結果，國內學者的小樣本研究發現不同種族群體間的藥代動力學變化可能存在差異，臨床麻醉中也發現瑞芬太尼用量的個體差異很大［4］。國內在瑞芬太尼群體藥代動力學領域的研究甚少，而瑞芬太尼靶控輸注全憑靜脈麻醉下瑞芬太尼群體藥代動力學筆者尚未見研究報道。本研究通過對海南地區人群使用國產瑞芬太尼靜脈靶控輸的人體藥物代謝參數進行分析，探討瑞芬太尼的群體藥代動力學特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇海南省人民醫院2014年1月至7月擇期手術患者400例，男230例，女170例;年齡4～80歲;ASA I或Ⅱ級，心、肺、肝、腎功能未見異常;無膽堿酯酶異常病史及家族史;無長期服用阿片類藥物史。患者隨機分成3組，分別給予不同的輸注速度，以記錄最適輸注參數。患者在接受此次試驗研究前均簽訂知情同意書。

1.2 排除標準 體重超過標準的15%，心胸及大出血的手術，對阿片類藥物有不良反應史，有阿片類藥物治療史及6個月內參加過類似研究者。

1.3 觀察指標 觀察并記錄手術患者的一般資料，患者合用藥物的種類、劑量、劑型;氣相色譜-質譜聯用技術測定人血中瑞芬太尼濃度計量及變化，并計算瑞芬太尼靶控輸注時群體藥代動力學參數。

1.4 試驗方法 (1)患者入室后監測 BP、ECG、HR、SpO2及體溫，術中連續監測腦電雙頻指數(BIS)，PETCO2。麻醉誘導:咪達唑侖0.05 mg/kg，血漿靶控輸注異丙酚以2 μg/L開始逐漸增至11 μg/L，血漿靶控輸注瑞芬太尼以1 ng/ml開始逐漸增至4～6 ng/ml，意識消失后靜脈注射維庫溴銨0.1 mg/kg行氣管內插管。麻醉維持:瑞芬太尼4～6 ng/ml，調整異丙酚的血漿靶濃度，間斷靜脈注射使 BIS維持在40～60，調整呼吸參數使PETCO2維持在35～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。術后曲馬多鎮痛。(2)在瑞芬太尼注藥后 1、2、3、5、10、15、20 min 和停藥后 1、2、3、5、7、10、12、15、20、25、30、45 min 分別取患者橈動脈血標本1 ml，迅速加入含有20 μl 50%檸檬酸10 ml肝素化試管中，－20℃冷凍待測。(3)建立用液-液萃取毛細管氣相色譜-質譜聯用技術測定人血中瑞芬太尼濃度，并建立基礎藥代動力學模型、隨機效應模型和固定效應模型。同時采用非線性混合效應模型法(NONMEM)將確定性變異作為固定效應，建立有效的回歸模型，定量地表達協變量對藥代動力學參數的影響。(4)把患者的原始藥-時數據集合在一起，同時考慮性別、年齡、身高、體重、體溫和合并用藥的影響，將經典藥代學模型與固定效應模型和統計學模型結合起來，估算出群體藥動學參數。(5)色譜條件［5］:氣相色譜柱初始溫度為130 e，保持2.5 min;以50 e/min 升溫到210 e，再以6 e/min升溫到280 e，每次升溫后都沒有停留時間;接著柱溫再以50 e/min升到320 e，并保持2 min。進樣口溫度為250 e。接口溫度為300 e。載氣為高純氦氣(純度99.999%)，恒流流速為1 ml/min。(6)選用EI源，離子源溫度230℃，四級桿溫度150℃，電子轟擊能量70 eV。采用選擇離子模式(SIM)進行測定，芬太尼離子碎片質荷比(m/z)是146和245，瑞芬太尼離子碎片質荷比(m/z)是168、212和227。溶劑延遲為10.6 min，分組進行采集。標準曲線在 0.05～250 ng/ml范圍內線性關系良好，標準曲線方程:Y=0.05721+0.03125X，r=0.99831，提 取 回 收 率85.42% ～94.95%，方法回收率 92.33% ～106.55%，日內 RSD ＜5.2%，日間RSD＜6.1%。

1.5 統計學分析 應用SPSS 16.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。采用NONMEN軟件，分別運用TRANSI子模塊(消除速率常數K為主參數)和TRANS4子模塊(清除率CL為主參數)進行數據處理。

2 結果

2.1 3組患者藥代動力學比較 367例患者的藥代動力學變化均符合二房室模型。分布半衰期為(16.3±4.1)min，消除半衰期為(25.0 ±1.3)min，表觀分布容積(70±12)L，分布半衰期，表觀分布容積在3組差異無統計學意義(P＞0.05)，消除半衰期差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 3組患者藥代動力學比較±s

表1 3組患者藥代動力學比較±s

組別 t1/2(min) t1/2β(min) V1/F(L/kg)試驗1組17.3 ±1.5 16.3 ±31.1 75.3 ±21.1試驗2 組 12.3 ±2.7 29.3 ±11.1 68.3 ±31.1試驗3 組 17.3 ±2.4 26.3 ±21.1 89.3 ±21.1均值 16.3 ±4.1 25.0 ±11.3 70.0 ±12.0 P值0.45 0.03 0.12

2.2 給藥后血藥濃度-時間曲線 瑞芬太尼血藥濃度-時間曲線顯示，給藥后1 min動脈血藥濃度開始上升，在13 min時達到峰值，停止輸注后開始迅速降低，在30 min時開始降低到2 ng/ml。見圖1。

圖1 靜脈注射瑞芬太尼的血藥濃度-時間曲線

2.3 瑞芬太尼藥代動力學參數比較 90%的患者的藥代動力學變化符合二房室模型，本次研究結果得出的模型為靜脈注射瑞芬太尼5 μg/kg采血到90 min的二房室模型。分布半衰期t1/2α(min)，消除半衰期t1/2β (min)，表觀分布容積 V1/F(L/kg)，CL/F(ml·min－1·kg－1)等進行比較。見表2。

表2 全麻患者靜脈注射瑞芬太尼藥代動力學參數比較 ±s

表2 全麻患者靜脈注射瑞芬太尼藥代動力學參數比較 ±s

動力學參數 試驗1組 試驗2組 試驗3組 F值 P值k10(L/min)0.04 ±0.01 0.04 ±0.01 0.03 ±0.01 16.97 ＜ 0.01 k12(L/min) 0.04 ±0.02 0.05 ±0.02 0.06 ±0.0222.02 ＜ 0.01 K21(L/min) 0.08 ±0.03 0.08 ±0.03 0.03 ±0.0312.83 ＜ 0.01 V1/F(L/kg) 0.22 ±0.04 0.17 ±0.04 0.28 ±0.14 2.10 0.26 V/F(L/kg) 0.34 ±0.49 0.23 ±0.49 0.24 ±0.41 3.92 0.15 t1/2α(min) 4.67 ±1.21 4.17 ±1.21 3.37 ±1.21 1.09 0.36 t1/2β(min) 20.10 ±2.14 17.15 ±2.14 22.40 ±3.142.04 0.12 CL/F(ml·min －1·kg－1) 31.24 ±7.03 34.26 ±7.03 32.14 ±4.033.98 0.17 AUC(μg·h －1·L －1) 210.73 ±9.21 202.73 ±9.21 210.73 ±9.21 4.01 0.08

3 討論

瑞芬太尼是一種新型的阿片類片受體激動劑，是新一代阿片類麻醉性鎮痛藥，因其含有一個酯的結構，極易被血液和組織中特異性彈性蛋白酶水解［6］。本次研究選擇的劑量為5 μg/kg，靜脈注射后血藥濃度迅速達到高峰，該結果與國際上的分布半衰期(t1/2α)結果一致［7］，而消除半衰期t1/2β(min)的結果存在個體差異，變化范圍為8.0 ～40 min［8］，由此可見，瑞芬太尼代謝迅速，靜脈注射后半數人群血藥濃度會低于檢測下限，與Pitsiu等［9］報道一致。

Minto等［10］對瑞芬太尼群體藥代學參數做了大量的工作，他們選擇百余志愿者結合年齡、體重等因素后，得出群體藥代學參數。國內有小樣本研究結果認為，通過10例研究得出瑞芬太尼的藥代動力學參數中表觀分布容積與國外研究結果存在明顯不同，提示不同種族群體間的藥代動力學變化可能存在差異，但例數太少不足以說明國人的群體藥代學，國產瑞芬太尼國人應用的群體藥代學尚缺乏研究。本試驗收集4個研究中心的國產瑞芬太尼藥代動力學數據，用NONMEM法進行全面地分析國人瑞芬太尼的群體藥代動力學參數及其變異性，為臨床麻醉提供較合理的、源自國人的群體藥代動力學參數。

瑞芬太尼藥代動力學模型報道結果不一，Ross等［11］傾向于采用二房室模型，Minto 等［10］則偏重采用三房室模型。Kuipers等［12，13］在研究中采用不同劑量靜脈注射瑞芬太尼，低劑量符合二房室模型，高劑量血藥濃度-時間曲線的消除相獲得更多數據，從而得出三房室模型。本次研究的模型顯示，靜脈注射瑞芬太尼5 μg/kg采血到90 min為二房室模型。

本研究以不同速率輸注瑞芬太尼時，分布半衰期t1/2α(min)，消除半衰期 t1/2β(min)，表觀分布容積V1/F(L/kg)，CL/F(ml·min－1·kg－1)等參數無顯著性差異，提示在較寬的藥物輸注速率范圍內，瑞芬太尼的藥代動力學與給藥速率無關。這可能與瑞芬太尼的N-酰基端含酯鍵被組織和血液中的非特異性酯酶迅速進行不飽和代謝有關［14，15］。AUC、V、t1/2α、CL 的 RSD值反映個體差異，RSD＞50% 參數時，提示該藥個體差異較大。本研究瑞芬太尼二室模型AUC、V、t1/2β和CL 的 RSD 分 別 為 33.42%，67.38%，51.22% 和68.10%，建議臨床麻醉時，應注意個體化給藥。

綜上所述，通過建立液-液萃取毛細管氣相色譜-質譜聯用技術測定人血中瑞芬太尼濃度變化符合二房室模型。國產瑞芬太尼在海南地區靶控輸注參數顯示，國產瑞芬太尼在海南群體藥代動力學變化規律與國外研究結果存在明顯不同，有其特異性。

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