術前灌注吡柔比星對伴隨膀胱癌的定位及治療體會

王彩軍 陸東權 張龍 李強 魏雪峰 張志杰

膀胱癌是我國泌尿系統常見的惡性腫瘤，其中70%～80%為非肌層浸潤性膀胱癌，經尿道膀胱腫瘤電切術后臨床可以治愈，但術后復發率高達50%以上。為提高伴隨膀胱腫瘤的診斷處理，降低膀胱腫瘤的復發率，2009年1月至2013年12月對秦皇島市第二醫院泌尿外科非肌層浸潤性膀胱癌患者38例術前THP膀胱灌注進行觀察，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組38例患者，男25例，女13例;年齡36～82歲，平均年齡68歲;其中初發31例，復發7例;單發29例，多發9例;腫瘤位于膀胱前壁1例，膀胱后壁11例，膀胱側壁18例，三角區16例;腫瘤＞2.0 cm 9例。納入標準:門診常規行膀胱鏡檢查組織病理確診為非肌層浸潤性膀胱癌;術前靜脈腎盂造影(IVP)，CT除外上尿路病變，而且未見盆腔淋巴結轉移。本試驗堅持患者自愿原則，無泌尿系感染和急性主要臟器損害，對吡柔比星(THP)過敏者，合并其他臟器腫瘤，或限制行為能力的患者除外。

1.2 灌注方法 (1)術前:排空膀胱，THP 30 mg+5%葡萄糖30 ml經導尿管導入膀胱內灌注保留15 min，排空膀胱后甘露醇徹底沖洗;(2)放置電切鏡觀察膀胱內情況、電切治療24 h后證實無出血，無膀胱刺激癥及尿路感染，THP 40 mg+5%葡萄糖40 ml再次灌注;(3)手術1周后THP 40 mg+40 ml葡萄糖1次/周，共8次;而后1次/月，10次為1個療程。

1.3 手術方法 連續硬膜外麻醉下膀胱截石位，采用德國產STORZ F 26 12°尿道電切鏡，設置電切功率60～100 W，電凝功率20～40 W，采用5%甘露醇做沖洗液。(1)觀察膀胱內腫瘤染色，注意尋找黏膜染色區域，觀察大小，位置，形態，與雙側輸尿管開口關系，分別取腫瘤，染色區黏膜組織學活檢，未見染色區兩側壁，三角區，膀胱后壁膀胱黏膜隨機活檢對照，再行TUR-Bt手術。(2)橘黃色染色組織務必切除，腫瘤基底部深達肌層，蒂周圍正常2 cm膀胱黏膜電燒。將切片脫蠟后在熒光顯微鏡下證實THP的位置。HE染色后做病理學檢查。

1.4 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 38例患者腫瘤全部染橘黃色，為非肌層浸潤性膀胱癌，其中移行上皮癌30例，低度惡性的乳頭狀瘤8例;腫瘤合并黏膜區9例染橘黃色，最后病理證實原位癌4例，慢性膀胱炎3例，不典型增生2例;腫瘤合并黏膜染色區共取病理組織26塊，其中7塊為原位癌分布在4例患者中，19塊中膀胱炎3例，不典型增生2例;隨機無染色黏膜區病理組織172塊，無陽性病理。(7/26)比0(0/172)，差異有統計學意義P＜0.05);腫瘤基底部病理陰性，未見染色。膀胱原位癌細胞吸收THP的敏感度和特異度分別為100%［7/(7+0)］、90.05%［172/(127+19)］。見表 1，圖1、2。

表1 膀胱伴隨癌吸收THP的敏感度和特異度

圖1 膀胱鏡檢查下可見膀胱內無染色

2.2 術中情況及隨訪 38例患者均完成手術和隨訪，手術時間20～50 min，術中無膀胱穿孔，大出血，閉孔神經反射等，灌注治療未見發燒，血尿和白細胞減少癥狀，輔助化療中出現尿道輕度狹窄1例，化學性膀胱炎3例，均治療好轉。術后1年1例伴染色區病例復發。

3 討論

膀胱腫瘤在我國泌尿系統的腫瘤中最常見，其中非肌層浸潤性膀胱癌占75% ～85%，經尿道TUR-Bt術是治療非肌層浸潤性膀胱癌的金標準，并輔以膀胱灌注卡介苗或化療藥物能夠延長患者的無瘤生存期，但是50%～70%的患者容易術后容易復發和進展。腫瘤的復發和進展與所治療腫瘤的分期，分級有關，而且與膀胱腫瘤切除是否徹底，伴隨的膀胱原位癌處理與否也相關。

原位癌是指尿路上皮內癌，局限在上皮內，多發生在兩側壁和三角區，無腫瘤形成，但有嚴重的細胞發育異常。原位癌在膀胱癌中占約10%［1］，可以單獨存在或者與表淺癌伴存，可以局灶性或者彌漫性分布。伴有原位癌的低分化乳頭狀癌有83%以后發生浸潤性肌層或者轉移，如果進行化療，相對治愈率較高。目前檢查原位癌的手段主要有尿脫落細胞檢查，膀胱鏡下隨機活檢或者是熒光纖維鏡的檢查。尿脫落細胞學對定性準確，標本容易采集，約占95%的準確率，但是對于定位和和腫瘤的浸潤深度有很大缺陷，對于手術方式的選擇沒有幫助;賀大林等［2］認為5-ALA-PDD(5-氨基乙酰丙酸誘發的膀胱腫瘤熒光膀胱鏡光動力診斷)比上述診斷方法有更多的優勢。美國FDA及歐洲批準六氨基乙酰丙酸酯熒光膀胱鏡應用于膀胱腫瘤及膀胱原位癌的早期診斷，臨床試驗顯示敏感度和特異度分別為95%和79%［3］。雖然熒光顯微鏡檢查對于診斷原位癌療效好、精度高，但是費用高，時間長，需要特殊器械，假陽性率高;普通膀胱鏡下原位癌不易發現，常規活檢容易漏診，盲目性大，定位不確切。郭正輝等［4］認為THP與熒光膀胱鏡結合有助于提高膀胱尿上皮癌的診斷。目前的診斷沒有十分確切的標準，各有利弊。

BCG對原位癌和術后延遲效果最好，尤其是Tis、T1腫瘤，可以延遲或者阻止復發。但在國內因為生產、運輸、保存、銷售、以及不良反應等原因造成臨床應用很少。

THP是新型的蒽環類抗腫瘤藥物，藥物能夠迅速進入腫瘤細胞，進入細胞核通過抑制DNA聚合酶從而阻擋DNA的復制與轉錄，中斷腫瘤細胞的分裂，是目前常用的膀胱內灌注化療藥物［5］。有研究指出，蒽環能夠發出熒光，THP行膀胱灌注后能夠被膀胱內腫瘤組織選擇性的吸收，在普通的白光膀胱鏡下表現為橘黃色染色區域［6］。同時惡性腫瘤組織細胞間粘附的分子缺失，致使細胞間組織結構松散，腫瘤細胞易脫漏，外來微小顆粒更容易浸潤聚集，導致THP易保留在膀胱內［7］。研究表明，THP可以被膀胱腫瘤組織快速吸收，腫瘤內藥物濃度是正常膀胱組織的4倍，而在肝、腎等重要臟器中的濃度則極低［8］。利用腫瘤細胞和正常黏膜對THP不同的吸收速率導致膀胱內不同的染色特征，有助于指導手術切除。

膀胱內灌注吡柔比星可使非浸潤性膀胱癌近期復發率下降15%～20%，遠期復發率下降約6%。目前臨床上多開始于術后7～14 d灌注化療，這種灌注方案對于術中腫瘤定位并無幫助。本組病例采用術前15 min THP灌注，肉眼電切鏡檢查下可見38例膀胱腫瘤全部染為橘黃色，其中9例合并膀胱黏膜染橘黃色;取伴隨黏膜染色區組織26塊，可見膀胱原位癌病理7塊;隨機對照的非染色區病理組織172塊(雙側壁和三角區及后壁各1塊)，未見膀胱原位癌病理。7塊組織為原位癌的病理分布在4例膀胱癌患者中，其中術后1例患者復發。通常被認為癌前病變的不典型增生通過染色被發現，腺性膀胱炎或者非特異性炎癥也能夠染色顯像。術中留取腫瘤和染色區基底部組織病理均提示為陰性，未見染色。本結果顯示膀胱原位癌吸收THP的敏感度和特異度分別為100%、90.05%。本組試驗反應伴發惡性腫瘤的病例惡性程度相對較高，易復發，術中徹底切除腫瘤很重要。得出在THP染色引導下能夠發現原位癌疾病，早期行相應的治療，療效會改善。本研究中，采用在傳統膀胱灌注方案的基礎上，采用術前灌注方法以提高術中腫瘤判定。

本實驗過程中未出現患者過敏，無發燒，血尿和白細胞減少癥狀出現，輔助化療中出現尿道輕度狹窄1例，化學性膀胱炎3例，均治療好轉。

本研究提示術前THP灌注能夠發現伴隨的膀胱原位癌，指示了膀胱腫瘤電切范圍，能夠減少膀胱癌復發。本操作不需特殊器械，電切鏡視野清楚，病理活檢鉗通過電切環通道操作，而且THP藥物具有經濟，安全和適應性廣等特點，隨著THP術前灌注治療膀胱癌資料的完善，會更加適合基層醫院對于膀胱癌的防治。

1 吳階平主編.泌尿外科學.第1版.北京:人民衛生出版社，2004.973.

2 賀大林，趙軍.膀胱腫瘤早期診斷的研究進展.臨床泌尿外科雜志，2006，21:641-644.

3 Witjes JA，Douglass J.ne role of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy in bladder cancer.Nat Clin Praet Urol，2007，4:542-549.

4 郭正輝，黃健，許可慰，等.吡柔比星膀胱灌注化療對膀胱癌患者血液中血管內皮生長因子的影響.臨床泌尿外科雜志，2003，18:536-537.

5 EWade M，Seigne JD.Surgical management of bladder cancer in 2003.Expert Rev Anticancer Ther，2003，3:781-792.

6 Han J，Lin T，Xu K，et al.Improved detection of nonmscle invasive yrotheloal carcinoma of the bladder using pirarubicin endoscopy:a prospective，single-canter preliminary study.J Endourol，2010，24:1801-1806.

7 陳滌平，張宇.三種不同化療藥物膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的療效比較.現代泌尿外科雜志，2008，13:86-87.

8 田溪泉，邢念增，王勇，等.早期吡柔比星膀胱內灌注預防膀胱癌術后復發.臨床泌尿外科雜志，2006，21:4-6.