糖尿病腎病與單核細(xì)胞趨化蛋白1關(guān)系的研究進(jìn)展

甘媛等

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎病；MCP1

中圖分類號(hào)：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.06.025

糖尿病腎病（DN）的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中涉及多種因素環(huán)節(jié)，如炎癥介質(zhì)、遺傳性因素、糖脂代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常等[1]。近年研究顯示DN的發(fā)病與單核巨噬細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)在腎組織中有關(guān)，而單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP1）作為聚集和活化單核巨噬細(xì)胞的主要因子，可作為一種標(biāo)志物來檢測(cè)DN的進(jìn)展[2]。在糖尿病狀態(tài)下，伴隨著單MCP1表達(dá)的明顯增加，腎臟功能也出現(xiàn)明顯減退。DN患者存在明顯應(yīng)激反應(yīng)，可致MCP1表達(dá)顯著升高，腎功能出現(xiàn)急劇惡化[3]。大鼠實(shí)驗(yàn)顯示在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的2型DN大鼠腎組織中，MCP1表達(dá)增強(qiáng)且可導(dǎo)致腎損傷，參與DN早期的發(fā)展[4]，雖然Leprdb/db小鼠的2型糖尿病發(fā)展、胰島素抵抗、肥胖等情況并沒有受MCP1低水平影響，但是卻減少了單核/巨噬細(xì)胞在腎組織中的募集和延緩了DN腎損傷的進(jìn)展[5，6]。由此可見，MCP1在DN腎臟損害中起重要作用。現(xiàn)就MCP1與DN關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 DN中影響MCP1產(chǎn)生的因素

糖尿病引起的代謝紊亂、氧化應(yīng)激等因素均可刺激腎組織中MCP1表達(dá)增加，造成腎功能減退，且MCP1含量與腎組織損傷呈正相關(guān)，于機(jī)體是有害的。在DN中影響MCP1的產(chǎn)生因素有很多，最常見的有以下五個(gè)因素：

1.1 高血糖

慢性持續(xù)性高血糖是DN發(fā)病的根本原因。高糖基化血紅蛋白和高血糖均可刺激系膜細(xì)胞異常表達(dá)MCP1。在高糖作用下，紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白發(fā)生連續(xù)緩慢的非酶促反應(yīng)而形成的糖化血紅蛋白，是衡量血糖控制情況的重要指標(biāo)，在診斷DN中起到重要作用[7]。

1.2 高血脂

高糖狀態(tài)常可引起血脂代謝紊亂，其中參與DN發(fā)生發(fā)展最主要的因素是極低密度脂蛋白膽固醇（VLDLC）的升高。系膜細(xì)胞在含有VLDLC的培養(yǎng)基中表達(dá)和分泌的MCP1mRNA、MCP1均顯著升高。其作用機(jī)制是通過介導(dǎo)鈣離子依賴的蛋白激酶C（PKC）途徑和激活NFκB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來誘導(dǎo)MCP1表達(dá)和巨噬細(xì)胞募集，從而引起腎損傷。

1.3 腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

大量基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)表明，DN發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一是RAS的過度激活，且應(yīng)用RAS阻斷劑可明顯減少DN蛋白尿和延緩腎損傷的進(jìn)展[8]。AngⅡ不僅是RAS的主要活性物質(zhì)，還是能激活NFκB的主要因素，其與高血糖刺激腎組織高表達(dá)MCP1有密切關(guān)系，即高血糖通過激活A(yù)ngⅡ，使其活化NFκB，從而調(diào)控MCP1的表達(dá)。另外，AngⅡ還可刺激系膜細(xì)胞表達(dá)MCP1mRNA增加和蛋白合成增加，并且兩者間具有濃度依賴關(guān)系[9]。AngⅡ作為參與DN足細(xì)胞損傷和蛋白尿產(chǎn)生的關(guān)鍵因子，與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但不同種族間有一定的差異[10]。

1.4 氧化應(yīng)激

目前證實(shí)糖尿病患者在高血糖狀態(tài)或者血糖波動(dòng)范圍大的情況下存在明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)[11]。持續(xù)的高血糖及由之引起的非酶促糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加，可刺激體內(nèi)氧自由基（ROS）過多產(chǎn)生，使氧化應(yīng)激增強(qiáng)，引起腎臟損傷[12]。認(rèn)為DN患者腎組織中增加的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以刺激MCP1的表達(dá)，加重腎臟損害。

1.5 蛋白尿

DN的特征是持續(xù)性蛋白尿，且白蛋白尿是DN的常用檢測(cè)指標(biāo)。研究認(rèn)為DN患者蛋白尿增加的原因有兩個(gè)：①高水平脂蛋白可使蛋白尿增加[13]；②ROS作用于AngⅡ使腎小球毛細(xì)血管跨膜壓提高，增加蛋白尿[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明蛋白尿增加可使近曲小管細(xì)胞（PTCs）蛋白超負(fù)荷，且引起PTCs分泌MCP1至腎小管間隙中，促進(jìn)腎臟損傷。

2 MCP1在DN中的作用機(jī)制

MCP1可介導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞遷移并進(jìn)入腎組織中，聚集于腎組織中的單核巨噬細(xì)胞可釋放多種損害其功能的物質(zhì)，包括IL8、ROS、一氧化氮和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等[15]。在DN中MCP1除引起腎進(jìn)行性損傷外，還促進(jìn)腎的纖維化[16]。MCP1促進(jìn)DN發(fā)生發(fā)展主要通過以下途徑：①激活NFκB，NFκB和MCP1表達(dá)水平升高均參與了DN發(fā)生發(fā)展過程，通過阻斷NFκB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[17]，可下調(diào)MCP1表達(dá)水平，從而明顯延緩DN的發(fā)生發(fā)展過程；②使單核細(xì)胞激活，促進(jìn)腎小球纖維化和腎小管間質(zhì)瘢痕化，導(dǎo)致DN形成；③促進(jìn)多種生長(zhǎng)因子如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）等合成和釋放，導(dǎo)致腎小球纖維化；④使蛋白水解酶激活，增加ROS的生成，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

3 MCP1與DN診斷關(guān)系

MCP1是參與DN發(fā)生發(fā)展的重要因素，可作為DN早期診斷和病情判斷的重要實(shí)驗(yàn)室參考指標(biāo)。早期DN診斷中，尿足細(xì)胞標(biāo)志蛋白（PCX）、Nephrin和MCP1可單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)且較尿微量白蛋白更能早期反映糖尿病腎損害[18]。尿MCP1聯(lián)合血清Cys C檢測(cè)更有助于DN的早期診斷[19]。由此可見，MCP1可作為單獨(dú)的檢測(cè)指標(biāo)來診斷DN，但若聯(lián)合其他生物指標(biāo)則更能早期準(zhǔn)確診斷。

4 阻斷MCP1表達(dá)治療DN的相關(guān)研究

目前臨床上治療DN主要是通過控制血糖、血壓、血脂和補(bǔ)充某些維生素或礦物質(zhì)來進(jìn)行[20]。由于MCP1是DN發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵因子，所以通過阻斷MCP1表達(dá)，從而達(dá)到治療DN的目的是近年研究的熱點(diǎn)。阻斷MCP1表達(dá)而達(dá)到治療DN效果的方法大致可分為三種。

4.1 藥物治療

（1）胰島素。近年來發(fā)現(xiàn)在糖尿病治療中胰島素可發(fā)揮兩種作用：一是降血糖作用，早期適當(dāng)降低血糖對(duì)于延緩DN的發(fā)生和發(fā)展具有重要的意義。若能在DN早期有效地控制血糖，不僅可減少腎小球?yàn)V過率和改善腎臟增大，還可減少糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕其對(duì)腎臟的損害[21]。二是具有抗炎作用，其作用機(jī)制為通過降低血清C反應(yīng)蛋白的水平，使NFκB及MCP1的表達(dá)受到抑制，進(jìn)而改善內(nèi)皮功能。另外有研究表明RAS在胰島素抵抗（IR）的狀態(tài)下，會(huì)發(fā)生功能亢進(jìn)并且加強(qiáng)AngⅡ?qū)δI組織的損傷作用[22]，而胰島素可作用于RAS，抑制NFκB的表達(dá)，使MCP1表達(dá)減少，進(jìn)而起到保護(hù)腎臟的作用。（2）他汀類藥物。目前發(fā)現(xiàn)，調(diào)脂治療對(duì)于防治DN意義重大，且首選他汀類藥物。他汀類藥物除通過降低血脂達(dá)到治療DN外，還可通過其他作用延緩DN的病程[23]。該藥物還可以減輕DN患者的微量白蛋白尿[24]，進(jìn)而使MCP1的表達(dá)下降，改善腎功能。（3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）。這兩種藥除可降低血壓外，還可使蛋白尿減輕和腎小球?yàn)V過率下降緩慢[25]。作用機(jī)制是通過阻斷RAS，選擇性降低腎小球高壓，使蛋白尿排泄減少，從而降低腎損害和延緩DN進(jìn)展[26]。此外，ACEI與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶結(jié)合，可以抑制其活性，使AngⅡ的合成降低并減輕蛋白尿，從而減少M(fèi)CP1的分泌，保護(hù)腎功能。觀察發(fā)現(xiàn)[27]，纈沙坦聯(lián)合苯那普利治療DN的療效較單獨(dú)用藥更好，也進(jìn)一步說明了ACEI和ARB兩種藥物同時(shí)應(yīng)用更有利于DN的治療。（4）噻唑烷二酮類（TZDs）藥物。臨床上用作胰島素增敏劑，其治療糖尿病及其并發(fā)癥的作用多樣。一是通過直接改善IR而起到降血糖和保護(hù)胰島細(xì)胞的作用。二是通過其降壓、調(diào)脂作用而發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用[28]。三是通過下調(diào)NFκB、MCP1的表達(dá)而發(fā)揮其抗炎作用，進(jìn)而延緩DN的發(fā)展。（5）螺內(nèi)酯。螺內(nèi)酯不僅有通過減少蛋白尿而起到調(diào)節(jié)2型DN進(jìn)展的作用[29]，還具有保護(hù)腎功能的作用[30]。其機(jī)制為：①阻止MCP1產(chǎn)生，減少單核細(xì)胞在腎組織中浸潤(rùn)和減輕蛋白尿，進(jìn)而使腎局部氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕，降低腎損害。②減少由醛固酮誘導(dǎo)產(chǎn)生的NFκB活化及MCP1的合成，延緩DN的進(jìn)展。

4.2 抗氧化治療

抗氧化治療不但可以明顯降低DN氧化應(yīng)激的水平和下調(diào)MCP1的表達(dá)，還可減少尿蛋白，進(jìn)而改善腎損害，對(duì)DN進(jìn)展有一定的延緩作用。ROS過多產(chǎn)生是糖尿病致病通路中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此通過有效方法避免及清除ROS可為臨床治療DN提供新的思路[31]。

4.3 基因治療

近年研究表明通過發(fā)現(xiàn)DN相關(guān)基因及對(duì)其功能進(jìn)行闡明，可為DN的早期診斷和基因治療提供有效的手段[32]。目前研究較為成熟的是RAS的相關(guān)基因，其一直被認(rèn)為是促進(jìn)DN發(fā)生發(fā)展的重要候選基因。糖尿病狀態(tài)下，腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常，導(dǎo)致血管生成素2（Ang2）過度表達(dá)，引起腎小球硬化。Ang2的基因定位于染色體8p23區(qū)，通過應(yīng)用等位基因聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢驗(yàn)無血緣關(guān)系的221例2型DN患者發(fā)現(xiàn)，1233A/G SNP可能是T2DN發(fā)生的遺傳危險(xiǎn)因素[33]，通過去除此基因可達(dá)到治療DN的效果。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明通過給大鼠敲除MCP1基因或使用RS504393來特異性阻斷CCR2的方法可使MCP1表達(dá)減少，且還可改善腎的纖維化。

綜上所述，MCP1在腎組織中的高表達(dá)是DN發(fā)生發(fā)展的重要因素，通過下調(diào)或阻斷MCP1的表達(dá)能夠起到保護(hù)腎功能和延緩DN進(jìn)展的作用。隨著對(duì)MCP1和DN發(fā)生發(fā)展關(guān)系研究的不斷深入，針對(duì)MCP1特異性治療DN無疑是未來發(fā)展的新趨勢(shì)。

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（編輯：梁明佩）