神經外科術后丙戊酸鈉導致的高血氨性腦病7例

王 昊 林 松

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科，北京 100050

丙戊酸鈉（Sodium Valproate）是一線抗癲癇藥物，用于治療癲癇已有40 余年， 目前應用廣泛； 在精神科，用于治療雙相情感障礙、驚恐障礙和精神分裂癥等，也有10 余年的歷史[1]。 高血氨性腦病（hyperammonemic encephalopathy）是患者在使用丙戊酸鈉期間出現的非常少見但是極其嚴重的并發癥，通常表現為急性意識障礙、局灶性神經功能缺失、癲癇頻率增加等[1-2]。 在神經內科和精神科領域，關于高血氨性腦病的報道相對較多[3-6]。 而實際上，神經外科術后使用丙戊酸鈉防治癲癇也較廣泛，由于神經外科術后有多種因素導致意識障礙，如腦內血腫、水腫、電解質紊亂、腦干損傷、麻醉藥物等，高血氨性腦病很難及時診斷，可能導致嚴重后果，因此，正確地認識本病并及時處理至關重要。 本研究總結了7 例高血氨性腦病患者，并通過文獻的回顧，總結出神經外科術后高血氨性腦病的共同點，提出預防和治療該病的合理方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013 年10 月～2015 年3 月首都醫科大學附屬北京天壇醫院（以下簡稱“我院”）神經外科四病房收治的7 例高血氨性腦病患者，其中，男2 例，女5例，年齡16～62 歲。

1.2 方法

1.2.1 患者臨床特征的分析 回顧7 例患者肝功能、每日丙戊酸鈉藥量、給藥途徑、丙戊酸鈉血藥濃度、血氨濃度、發生高血氨性腦病時丙戊酸鈉用藥時間、高血氨性腦病癥狀、 高血氨性腦病經治療后恢復時間、是否輔助其他治療方式、 是否連用其他抗癲癇/鎮靜藥物、是否存在電解質紊亂等。

1.2.2 高血氨性腦病的診斷 目前無確切的診斷標準，一般認為，高血氨性腦病是指患者在接受丙戊酸鈉治療期間，出現的一種罕見的嚴重并發癥，表現為急性意識障礙、局灶性神經功能缺失、癲癇頻率增加等，常伴有血氨濃度升高，而肝功能、丙戊酸鈉血藥濃度多正常，腦電圖為彌漫腦性病表現[1-2]。

1.2.3 患者意識狀態的評價 采用目前神經外科通用的格拉斯哥昏迷評分法 （Glasgow coma scale，GCS），見表1。

表1 格拉斯哥昏迷評分標準

2 結果

2.1 患者的臨床特征

7 例患者肝功能均在正常范圍；每日丙戊酸鈉藥量（n = 7）1000～1200 mg；給藥途徑（n = 7）靜脈口服比例1∶6；丙戊酸鈉血藥濃度（n = 4）74.1～114.2 μg/mL；血氨濃度（n = 7）68～215 μmol/L；發生高血氨性腦病時丙戊酸鈉用藥時間（n = 7）2～8 d；高血氨性腦病癥狀（該病診斷時發生的最嚴重的癥狀）包括嗜睡3 例、譫妄繼發昏睡1 例、昏睡1 例、昏迷1 例、癲癇合并昏迷1 例；高血氨性腦病經治療后恢復時間（n=7）1～4 d；治療中7 例均未停藥，未使用其他輔助治療；5 例患者單純使用丙戊酸鈉預防或治療癲癇，1 例患者聯合使用左乙拉西坦，1 例患者聯合使用奧氮平；是否出現電解質紊亂（n = 7）比例3∶4。

2.2 典型病例

2.2.1 病例1 患者，女性，50 歲，入院日期2013 年11月6 日，術前診斷右額膠質瘤，既往無癲癇發作史，圍術期使用丙戊酸鈉預防癲癇方法： 麻醉停止前30 min，快速靜點丙戊酸鈉注射液800 mg，術后1200 mg/d 丙戊酸鈉注射液微量泵持續泵入，進食后改為丙戊酸鈉緩釋片500 mg，每日2 次口服。 這也是目前我院使用丙戊酸鈉預防術后癲癇的標準方案。于2013 年11 月13 日行右額開顱腫瘤切除術，手術過程順利，術后病理少枝星型細胞瘤（WHO Ⅱ～Ⅲ），術后3 d 內恢復良好，術后第4 天，患者神經功能出現惡化，在14 h 內，Glasgow 評分由E4V5M6 下降至E2V3M4， 左側肢體肌力降為2 級，合并雙眼凝視、舌后墜、呼吸暫停。 復查CT（圖1B）較術后當日CT（圖1A）相比，術區周圍水腫加重，并出現較明顯的中線移位，組內討論認為，患者的水腫是目前意識障礙及其他癥狀的主要原因，經脫水治療無效后， 于2013 年11 月18 日急行原切口開顱去骨瓣減壓術，第2 次手術后，使用丙戊酸鈉1200 mg/d 持續泵入，并輔助其他治療，考慮患者2 次術前的雙眼凝視、 舌后墜等癥狀為癲癇未完全控制，加用左乙拉西坦輔助抗癲癇治療。 第2 次手術后第3天（2013 年11 月21 日）8∶00 am，患者逐漸清楚，CT（圖1C）檢查中線結構回位，當日10∶00 pm，患者再次出現昏迷，再次復查CT（圖1D）與前CT 相比，變化不大。 血電解質、 肝腎功能正常， 丙戊酸鈉血藥濃度74.1 μg/mL（正常值范圍：50～100 μg/mL），血氨濃度158 μmol/L（正常值范圍：＜33 μmol/L），神經內科會診考慮高血氨性腦病，停用丙戊酸鈉，保留左乙拉西坦預防癲癇，停藥3 d 后，患者神智再次清醒，于2013年12 月2 日出院，出院前復查血氨濃度在正常值范圍。2.2.2 病例2 患者，男性，26 歲，2014 年9 月10 日入院，術前診斷左顳膠質瘤，既往無癲癇發作史，圍術期丙戊酸鈉使用方法同病例1，于入院當日行左額顳開顱腫瘤切除術，手術過程順利，術后病理間變少枝星型細胞瘤（WHO Ⅲ～Ⅳ）。術后第1 天，患者出現譫妄癥狀，血氨75 μmol/L（正常值范圍：＜33 μmol/L），術后第2 天，譫妄癥狀消失，繼續使用丙戊酸鈉預防癲癇，術后第7 天，患者出現嗜睡，Glasgow 評分由E4V5M6 降至E2V4M5，查頭顱CT，未見明顯異常，電解質、肝腎功能正常，復查血氨120 μmol/L，診斷高血氨性腦病，停用丙戊酸鈉2 d 后，患者恢復正常，出院日期2014 年9 月22 日，出院前復查血氨在正常值范圍內。

3 討論

3.1 文獻回顧

除本組7 例高血氨性腦病外，本研究回顧了21例文獻報道的神經外科術后高血氨性腦病病例，2 篇英文[7-8]，其余為中文[9-13]。 由于僅討論術后早期發病病例，部分文獻報道神經外科術后長期使用丙戊酸鈉導致高血氨性腦病病例予以排除。 在此21 例回顧病例中，男女比例為14∶7；年齡19～78 歲；肝功能均正常；每日丙戊酸鈉藥量800～1500 mg；給藥途徑（n = 21）靜脈口服比例13∶8；血氨水平（n = 21）94～517 μmol/L；高血氨性腦病癥狀（該病診斷前最嚴重的癥狀）包括意識障礙（昏迷、淡漠、嗜睡、昏睡、譫妄）13 例，乏力2例，新發癲癇、癲癇發作頻繁、癲癇發作形式改變3例，癲癇合并昏迷1 例，胃腸道癥狀合并癲癇1 例，血流動力學不穩定1 例；9 例聯合使用了其他抗癲癇藥物；2 例患者合并電解質紊亂； 治療方式都首先選擇停用丙戊酸鈉，12 例患者輔助使用乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸顆粒，5 例輔助使用精氨酸，1 例患者輔助使用左旋肉堿，1 例患者使用腹膜透析。 以上病例，在及時診斷及治療后，均康復出院。以上21 例病例與本組研究相比，患者在臨床癥狀、輔助檢查、血氨升高、治療方法等方面基本一致，證明高血氨性腦病是可以正確診斷及治療的。

圖1 患者頭顱CT 影像學表現

3.2 發病機制

一般認為，高血氨性腦病中高血氨的病理生理機制是丙戊酸鈉抑制了氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ（carbamoylphosphatesynthetaseⅠ，CPS-Ⅰ），后者是與NH3 代謝有關的尿素循環的最重要酶[6]。 其他的機制包括丙戊酸鈉可以降低血清和肝臟肉毒堿的濃度， 抑制線粒體功能，最終影響尿素循環[14]，另外丙戊酸鈉還可以加速谷氨酸鹽在腎臟中的分解代謝或減慢合成代謝[15]。總之，各種原因引起的血氨升高，引起神經系統門冬氨酸受體（Nmethyl-D-aspartate receptor，NMDA receptor） 的過度興奮，導致癲癇閾值的下降、細胞水腫等不良后果[6,16]。

3.3 高血氨性腦病的臨床特征

Landau 等[17]報道了8 例幕上病變手術的患者，使用丙戊酸鈉預防癲癇，術后第1 天即出現了難以解釋的意識障礙，停藥后意識恢復，雖然這篇文章只能獲得摘要， 但通過作者關于患者病情及腦電圖的描述，筆者可以推斷，這可能與高血氨性腦病有關，盡管在當時沒有血氨值的檢測，這也許是目前發現最早的神經外科術后出現高血氨性腦病的報道。在神經外科領域，高血氨性腦病更容易誤診，一方面，一些不典型癥狀如惡心、嘔吐、頭暈、乏力等在術后比較常見，另一方面，嚴重的癥狀如頻繁癲癇、昏迷、血流動力學不穩定等，往往首先歸咎于顱內并發癥或系統疾病，尤其是當高血氨合并了顱內并發癥或系統疾病后，尋找患者不良狀態的根本原因具有一定的挑戰性。 如病例1所述，術區水腫、中線結構移位是二次手術的重要依據，但假設去骨瓣減壓手術前，已經發現血氨升高，選擇手術還是停藥觀察，也很難抉擇。

使用丙戊酸鈉可以導致血氨升高，但是約有一半的患者沒有癥狀，只有少數人最終發展成高血氨性腦病[2]。 本組病例和21 例回顧文獻的病例，血氨均高于正常值（68～517 μmol/L），目前無文獻報道，血氨上升的程度與意識水平下降程度有任何對應關系，高血氨性腦病的確診應結合血氨濃度以及患者的臨床癥狀。在病例2 中，患者術后第1 天出現譫妄癥狀，血氨升高75 μmol/L，術后第2 天譫妄癥狀消失，故筆者繼續使用丙戊酸鈉，但患者最終出現了意識障礙，血氨值也升高到120 μmol/L，及時停藥，患者意識恢復正常。這提示筆者， 神經外科術后使用丙戊酸鈉預防癲癇，血氨的動態監測及患者臨床癥狀觀察非常必要，當患者血氨升高伴有不能用顱內問題解釋的臨床癥狀時，停藥是第一選擇。

丙戊酸鈉目前被神經外科廣泛使用，除其良好的抗癲癇作用外，劑型的多樣性也是其重要優勢。 常用的有注射液、緩釋片劑、糖漿等，適合不同人群需要。丙戊酸鈉注射液被應用于癲癇持續狀態以及手術早期患者不能進食水時，一旦患者可以正常進食，要及時將靜脈用藥改為口服。 Dewolfe 等[18]發現，快速靜脈給藥后，容易引起頻繁、短暫的血氨升高。筆者建議規范使用丙戊酸鈉。

電解質紊亂也可以導致意識障礙。如果電解質紊亂合并了高血氨性腦病，那將對診斷和治療造成較大困難，甚至危及生命。本組病例及文獻回顧病例中，有5 例合并電解質紊亂。高血氨性腦病患者早期未被診斷時，如進食補液不充分，惡心、嘔吐、大劑量脫水藥物的使用往往促進電解質紊亂的發生，并進一步加深意識障礙，更加不利于病情的判斷。 筆者認為， 在有條件的情況下， 神經外科術后根據顱內壓監測來調整脫水藥物的使用，如確實需要使用大劑量脫水藥物，要監測電解質及出入量，保護腎功能，避免藥物源性的電解質紊亂。

聯合使用多種抗癲癇藥物（例如丙戊酸鈉聯合使用苯巴比妥鈉、苯妥英鈉、卡馬西平等）的患者，患高血氨性腦病風險增加[2]。 在以上28 例病例中，11 例使用了其他抗癲癇藥物，包括左乙拉西坦、奧氮平、苯妥英鈉、苯巴比妥鈉、奧卡西平、托吡酯、地西泮。藥物間的相互作用復雜， 在一種藥物可以控制癲癇的情況下，筆者不推薦聯合用藥。 而當明確高血氨性腦病的存在后，筆者推薦左乙拉西坦作為替代藥物，它不參與肝臟細胞色素P450 系統， 不會影響化療藥物的血藥濃度[19-20]，而化療藥物是一些膠質瘤患者術后的常規用藥。目前已有使用左乙拉西坦作為癲癇預防藥物應用于神經外科的報道[21]，效果良好。

3.4 高血氨性腦病的治療

當明確高血氨性腦病后，首選停藥治療，本研究7 例病例中，停藥后，患者很快恢復，并未輔助其他治療。文獻回顧的其他病例中，常可見其他輔助用藥，其原理包括：乳果糖有導瀉作用，其代謝產生乙酸和乳酸，酸化腸道降低結腸pH 值，使氨轉變為銨，減少結腸黏膜對氨的吸收[6]；精氨酸可以促進尿素合成，加速氨的代謝和排出[9]；左旋肉堿肉毒堿作為丙戊酸進入肝細胞線粒體內代謝的必須轉體， 其缺乏是誘發丙戊酸毒性的重要因素，長期、大量使用丙戊酸鈉可引起肉毒堿消耗，補充左旋肉堿可以降低血氨，改善高血氨性腦病癥狀，且安全性高[22]。 對于停藥后血氨仍高居不下，患者一般狀況不穩定，有學者選擇腹膜透析降氨[8]。總之，一切輔助治療，均以降低血氨為目的，保護腦組織。

3.5 高血氨性腦病的預后

本組病例及文獻回顧的21 例病例，在診斷后，均及時停藥，血氨濃度逐漸趨于正常，患者均康復出院，無死亡病例，整體預后良好。

綜上所述，神經外科術后患者發生高血氨性腦病概率低，如不能及時診斷，可造成嚴重后果，必須予以警惕。常規監測血氨是最直接而有效的辦法。正規、合理地使用丙戊酸鈉也是減少高血氨性腦病發生的要點。一旦出現高血氨性腦病，停藥是關鍵，也可以選擇其他輔助治療方案，該病整體預后良好。

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