鹽酸羥考酮預處理對依托咪酯所致肌陣攣的影響

馬玉恒 劉中光 李永旺 張樹峰 劉 帆 韓月鵬 陳 陽

第二炮兵總醫院腦血管病研究所手術中心，北京 100088

依托咪酯是一種超短時效的非巴比妥類催眠性 靜脈麻醉藥，它具有麻醉效能強、起效快、誘導平穩、舒適、對呼吸、循環影響輕微等優點，尤其適用于休克、心功能不全、高齡等患者的全麻誘導，已成為復合全麻的常用藥物之一。 但是，依托咪酯用于麻醉誘導時易產生肌陣攣，這不僅使依托咪酯喪失循環穩定性的優點，還可導致其它不良后果。 相關研究統計依托咪酯誘發肌陣攣的發生率高達50%～80%[1-2]，其原因迄今沒有定論。 有學者認為，肌陣攣可能是某種形式的癲癇發作，也可能是大劑量依托咪酯抑制了大腦皮層而沒有抑制皮層下神經活動的結果[3-5]；王新華等[6]認為肌陣攣可能是由于大腦皮層被抑制、皮層下結構（包括錐體外系）脫抑制及內源性多巴胺受體競爭性抑制所致，用藥前應用鎮痛藥（如芬太尼）及鎮靜藥（如咪唑安定）可減少肌陣攣的發生率，但仍不能完全避免。 鹽酸羥考酮為阿片μ 和κ 受體激動藥，目前該藥主要用于癌痛、病理性疼痛治療及術后鎮痛[7-8]，因其對內臟痛的治療較純κ 受體激動藥有更好的止痛作用并且免疫抑制作用較輕，在臨床上應用日益廣泛。然而，它對依托咪酯誘發的肌陣攣有何影響尚未見報道，本研究組前期的臨床研究發現，給予0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮鎮痛效果確切、起效迅速，可以更好地完成麻醉誘導前的有創操作使患者更加舒適，如果它也可以對依托咪酯誘發的肌陣攣產生良好的預防作用，誘導前鹽酸羥考酮預處理優勢將更加明顯，為此展開此項研究，在依托咪酯全身麻醉誘導前應用不同劑量的鹽酸羥考酮預處理，并以生理鹽水作為對照，觀察鹽酸羥考酮預處理對依托咪酯麻醉誘導引發肌陣攣的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014 年5 月～2015 年1 月于第二炮兵總醫院（以下簡稱“我院”）擇期全麻手術患者120 例，年齡18～65 歲，體重40～100 kg，體重指數（body mass index，BMI）為18～28 kg/m2，男60 例，女60 例，美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologsts，ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級。 隨機分為A、B、C、D 四組，每組各30 例。排除標準：有長期使用鎮痛藥或精神類藥物者；術前肝腎功能嚴重異常者；既往有癲癇、重癥肌無力、精神類疾病、神經系統疾病、高血壓病、糖尿病病史患者；術前24 h 使用阿片類、鎮靜類藥物者及妊娠、哺乳期婦女等。 本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者術前常規禁飲食，入手術室后常規監測心電圖、無創血壓、脈搏血氧飽和度，建立靜脈通路，持續輸注乳酸鈉林格注射液，速率為10 mL/（kg·h）。A 組患者麻醉誘導前5 min 靜脈推注生理鹽水5 mL，B、C、D 三試驗組患者麻醉誘導前5 min 分別靜脈推注鹽酸羥考酮注射液 （Hamol Limited，AW189）0.04、0.08、0.12 mg/kg（均由生理鹽水稀釋到5 mL），觀察麻醉誘導前各組患者呼吸抑制情況。 麻醉誘導開始，面罩吸氧去氮，各組患者靜脈注射依托咪酯脂肪乳（江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：20140504）0.3 mg/kg（勻速30 s 內注射完畢），并觀察、記錄各組患者給予依托咪酯后有無肌陣攣發生。 完成記錄后，各組再靜脈注射順阿曲庫銨0.2 mg/kg、瑞芬太尼1～2 μg/kg，肌松充分時行氣管插管。

1.3 觀察指標

觀察患者有無肌陣攣發生，根據相關文獻[3]進行判別：輕度肌陣攣為患者肢體某一部分微小的運動，如一個手指或肩膀的運動；中度為兩塊不同的肌肉或肌肉群的輕微運動，如臉或腿；重度肌陣攣為兩塊或者更多的肌肉的強烈地攣縮，如肢體的快速外展。

觀察患者有無呼吸抑制，出現以下情況之一者視為呼吸抑制：①呼吸頻率＜10 次/min；②呼吸暫停時間＞10 s；③血氧飽和度（SpO2）＜90%。對于呼吸抑制明顯、持續時間較長的患者，立即給予吸氧、加壓通氣等處理。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行分析，計量資料數據用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；多組間比較采用單因素方差分析；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

四組患者年齡、性別構成、BMI 以及ASA 分級差異無統計學意義（P ＞0.05）。 見表1。

表1 四組患者一般資料比較（例，）

表1 四組患者一般資料比較（例，）

注：BMI：體重指數；ASA：美國麻醉醫師協會

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2.2 肌陣攣及呼吸抑制情況比較

四組均有部分患者出現了不同程度的肌陣攣，但是，與A 組比較，B、C、D 三試驗組患者發生肌陣攣的數量相對較少，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。 同時，B、C、D 三組患者中隨著鹽酸羥考酮劑量的增加肌陣攣發生率逐漸降低，其中，B 組與C、D 兩組比較，差異均有統計學意義（P ＜0.05）；C 組和D 組比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。對于發生肌陣攣的患者，本研究完成記錄后依次給予順阿曲庫銨、瑞芬太尼，均順利完成插管，未發生肌陣攣相關不良反應。 見表2。

隨著鹽酸羥考酮劑量的增加，A、B、C、D 三組患者呼吸抑制的發生率逐漸升高，四組間總體差異有高度統計學意義（P ＜0.01）。其中，B 組與C 組比較差異無統計學意義（P ＞0.05）；但是，B、C 兩組與D 組患者比較差異均有統計學意義（P ＜0.05）。 發生呼吸抑制者在給予面罩純氧吸入、加壓通氣等處理后，SpO2均恢復至正常水平。 見表2。

表2 四組患者肌陣攣及呼吸抑制發生情況比較[n（%）]

3 討論

依托咪酯無組胺釋放作用，不影響交感神經張力及自主神經系統反射，對心血管系統影響輕微，有很好的血流動力學穩定性，適用于血流動力學不穩定或心肌缺血的患者[9]，但是，依托咪酯誘導引起肌陣攣發生時又可引起血流動力學的即刻波動和其它后續不良反應，雖然這種血流動力學波動在大多數患者中是短暫的，但這對于伴有高血壓、腦動脈瘤、冠心病等疾病的患者極為不利。 周琪等[10]觀察到依托咪酯誘導發生肌陣攣時，心率和血壓均有升高；同時，Hueter 等[11]發現依托咪酯注射引起的肌陣攣可導致患者血鉀改變、眼壓升高以及術后肌肉困乏甚至肌痛等不良后果；劉俊平等[12]通過臨床試驗也發現依托咪酯誘導時，發生輕到中度肌陣攣的患者血鉀無明顯改變，嚴重肌陣攣者可見血鉀明顯升高。 對于手術患者，伴隨肌陣攣發生的這些反應對其生理影響不容忽視。

為解決依托咪酯導致的肌陣攣效應以更好發揮其循環穩定性的優勢，人們做了許多臨床試驗，相關研究發現，預注咪唑安定、小劑量的依托咪酯和一些阿片類藥物對依托咪酯誘導時肌陣攣有一定的預防作用，舉例如下：李銀宏等[13]報道，誘導前2 min 給予0.02 mg/kg 咪唑安定預處理可將依托咪酯全身麻醉誘導所致的肌陣攣發生率降至4%；Doenicke 等[3]報道預注小劑量依托咪酯（0.03～0.05 mg/kg）能減少依托咪酯誘導時肌陣攣的發生；Hwang 等[14]發現，誘導前靜脈注射雷米芬太尼可降低肌陣攣的發生率；Khalil等[15]報道以5ug/kg 阿芬太尼預處理可使依托咪酯誘導時肌陣攣的發生率降至25%；田中義等[16]觀察到舒芬太尼預處理可減少依托咪酯全麻誘導所致肌陣攣的發生。 較上述藥物而言，鹽酸羥考酮不導致組胺釋放、不引起明顯心動過緩、呼吸抑制作用較輕，對內臟痛治療效果好并無免疫抑制作用，同時，羥考酮鎮痛效果確切，可明顯緩解術前有創操作的疼痛，非常適合麻醉誘導前預處理。鹽酸羥考酮是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，為純μ、κ 受體激動藥，它與阿片μ 受體親和力不高，為嗎啡的1/10～1/5，也與κ 受體結合而發揮鎮痛作用。 羥考酮具有易透過血腦屏障、起效快、作用時間適中、無活性代謝產物、對免疫抑制無影響、藥物相互作用少、口服生物利用度高等特點。 靜脈注射鹽酸羥考酮迅速起效（2～3 min），達峰時間（Tmax）為5 min[17]，所以，本實驗選擇在給予鹽酸羥考酮預處理5 分鐘后再給予依托咪酯。

本研究結果顯示：A 組患者肌陣攣的發生率稍低于相關報道[1-2]，考慮與依托咪酯推注速度、依托咪酯生產批號、陽性結果判斷偏倚和樣本量的大小有關；B、C、D 三組患者肌陣攣的總發生率和各組發生率均低于A 組，且隨著鹽酸羥考酮注射液劑量的增加，三組患者肌陣攣的發生率逐漸降低（發生率分別為26.7%、6.7%、3.3%），說明鹽酸羥考酮注射液預處理可以降低依托咪酯所致肌陣攣的發生率并有一定的劑量相關性。 其中，B 組與C 組相比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），說明在預防依托咪酯導致的肌陣攣方面0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮預處理效果優于0.04 mg/kg的鹽酸羥考酮；C 組與D 組相比較差異無統計學意義（P ＞0.05），說明在預防依托咪酯導致的肌陣攣方面0.08 mg/kg 的鹽酸羥考酮預處理與0.12 mg/kg 的鹽酸羥考酮均取得良好效果， 兩者相比較無明顯差異。同時，隨著鹽酸羥考酮劑量的增加，患者出現呼吸抑制的比例逐漸增加，B、C、D 三組患者呼吸抑制發生率分別為6.7%、13.3%、40.0%；其中，B 組與C 組相比較差異無統計學意義（P ＞0.05），說明0.04 mg/kg 的鹽酸羥考酮與0.08 mg/kg 的鹽酸羥考酮對患者的呼吸抑制程度無明顯差異；但是，C 與D 相比較差異有統計學意義（P ＜0.05），說明0.08 mg/kg 的鹽酸羥考酮比0.12 mg/kg 的鹽酸羥考酮對患者的呼吸抑制程度較輕。 Stockham 等[18]的相關研究也有類似報道，以100、250、500 μg/kg的 芬 太 尼 預 處 理 可 使 依 托 咪 酯（0.3 mg/kg）肌陣攣的發生率分別下降至33%、13%和0%，同時呼吸抑制的發生概率增大，分別增至87%、87%和100%。與上述研究相比較而言，鹽酸羥考酮預處理對依托咪酯誘發肌陣攣效果確切、呼吸抑制作用較輕。靜脈注射鹽酸羥考酮預處理減少依托咪酯所致肌陣攣的作用機制目前尚不清楚，可能與羥考酮與阿片受體結合，產生抗傷害性刺激作用、鎮痛、增強麻醉效果等有關，本試驗未能揭示其真正原因；同時，本次研究考慮到各組樣本量小、發生率等問題，未對B、C、D 三組患者肌陣攣嚴重程度和性別比例問題進行差異性分析，這些問題仍需我們進一步深入研究。

綜上所述，本研究結果顯示，靜注鹽酸羥考酮預處理可安全有效地降低依托咪酯誘導時肌陣攣的發生率及嚴重程度，綜合考慮，以0.08 mg/kg 的劑量較為適宜。

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