不同麻醉方式對骨科手術患者術后認知功能影響的薈萃分析

雷學恒 吳涯雯 張雙全 譚秀華 陳 戟 陳友權

1.廣州醫科大學附屬第三醫院麻醉科，廣東廣州 510150；2.廣州醫科大學附屬第三醫院心內科，廣東廣州 510150

Bedford 在1955 年發現，很多老年患者在非心臟手術后都會有中樞神經不良并發癥[1]。 Price 等[2]研究也表明，術后認知功能下降更容易發生在老年患者身上。隨著世界人口老齡化加劇以及醫療技術的發展進步，接受手術的老年人數量越來越多，術后認知功能障礙的概念也逐漸被提出[3]。 術后認知功能障礙的發生機制目前尚無定論，Bedford 認為術后認知功能的障礙可能和麻醉方式有關[1]。 老年人由于脊柱與關節的退行性變，接受骨科手術的概率增加。 因此，骨科手術的麻醉方式選擇是否會對術后認知產生影響引發了一定的爭議。本研究采用Meta 分析的方法，探索骨科手術中全身麻醉和椎管內麻醉對術后認知功能障礙發生的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統檢索PubMed、EMbase、Cochrane library、Ovid database、CNKI、萬方數據庫、維普數據庫至2014 年10月31 日。 英文檢索詞為POCD、postoperative、cogniti*、cerebr*、neurobehaviour、general anesthesia、local anesthesia、spinal anesthesia、epidural anesthesia；中文檢索詞為術后認知、骨科、全身麻醉、椎管內麻醉。 檢索無語種和時間限制，收集研究骨科手術中分別應用全身麻醉和椎管內麻醉對于術后認知功能障礙發生率影響的隨機對照試驗。對于檢索到的文獻的參考文獻進行追蹤檢索，將符合納入條件的文獻納入本研究。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1.2.1.1 研究設計 納入的研究必須是隨機對照試驗（RCT）[4]。

1.2.1.2 研究對象 ①研究對象為人類；②兩組研究對象在術前基本情況差異無統計學意義；③只納入骨科手術的研究。

1.2.1.3 干預措施 試驗組術中進行全身麻醉，對照組術中進行椎管內麻醉。

1.2.1.4 結局指標 術后1 周內認知功能障礙的發生率。

1.2.2 排除標準

①單純的病例報告；②沒有給出具體認知功能障礙發生例數的研究；③重復報道的數據、無法取得發病率及非隨機對照試驗。

1.3 資料提取與質量評價

由2 名工作人員獨立采用盲法進行文獻選擇和資料提取工作之后進行交叉核對，意見不一通過討論以及征求第三方意見確認。 對納入的文獻質量采用Cochrane 手冊 “對隨機試驗的偏倚風險評估工具”（Version 5.1.0）進行評價，包括以下7 個方面：隨機化方法（random sequence generation）、分配隱藏（allocation concealment）、 研究者和受試者盲法 （blinding of participants and personnel）、結果評價者盲法（blinding of outcome assessment）、數據完整性（incomplete outcome data）、選擇性報告結果（selective reporting）、其他可能發生的偏倚（other sources of bias）。

1.4 統計學方法

采用國際Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 進行Meta 分析，并對納入的研究進行異質性檢驗。當異質性檢驗Q 統計量的P ＞0.1， 認為研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析；若異質性檢驗Q統計量的P ＜0.1，認為研究間存在異質性，分析其異質性來源并分亞組，采用隨機效應模型。同時用I2值來表示異質性占整體研究的比例。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）值合并計算，效應量以95%置信區間（95%CI）表示。 以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果與質量評價

在經過檢索和納入排除后，13 項研究[5-17]被最終納入本研究（圖1）。納入研究的基本資料見表1。納入研究的質量評價見圖2，灰色表示低偏倚風險，黑色表示高偏倚風險，白色表示不明偏倚風險。

圖1 文獻檢索納入流程圖

2.2 全麻患者與椎管內麻醉患者術后認知功能障礙風險比較

對納入的13 項研究進行Meta 分析，共納入患者1157 例，其中，全身麻醉577 例，椎管內麻醉580 例。異質性檢驗結果P=0.45，I2=0， 說明納入的各項研究無明顯異質性，可以采用固定效應模型進行分析。 分析結果表明，采用全身麻醉的患者術后認知功能障礙發生的危險性顯著高于采用椎管內麻醉進行手術的患者（RR=1.40，95%CI 1.04～1.88，P=0.03）。 見圖2。

2.3 敏感性分析

分別采用去除最大權重研究、 去除最小權重研究、改變分析模型三種方法進行敏感性分析。 三種方法進行敏感性分析后結果不一致（去除最大權重：RR=1.61，95%CI 1.15～2.23，P=0.005，差異有統計學意義；去除最小權重：RR=1.29，95%CI 0.96～1.75，P=0.09，差異無統計學意義； 改變模型：RR=1.26，95%CI 0.93～1.70，P = 0.14，差異無統計學意義）。 說明整體分析結果并不穩定，需要進行亞組分析。

表1 納入文獻基本特征

圖2 全麻患者與椎管內麻醉患者術后認知功能障礙風險比較的森林圖

2.4 亞組分析

將納入的文獻根據麻醉方式分為3 個亞組：全身麻醉對蛛網膜下麻醉、全身麻醉對硬膜外麻醉、全身麻醉對腰硬聯合麻醉。 重新分析后結果表明，全身麻醉與蛛網膜下腔麻醉相比，術后認知障礙發生的危險性差異無統計學意義（RR=1.83，95%CI 0.72～4.65，P=0.20）；全身麻醉與硬膜外麻醉相比，全麻術后認知障礙發生的危險性顯著高于硬膜外麻醉（RR=1.37，95%CI 1.00～1.88，P=0.05）；全身麻醉與腰硬聯合麻醉相比的研究僅有1 篇文獻，兩組間的差異無統計學意義（P=1.00）。 見圖3。

2.5 發表偏倚分析

以RR 值為橫坐標，SE 為縱坐標繪制漏斗圖（圖4），結果顯示，漏斗圖右側的研究略多于左側，表明有發表偏倚的可能性。 見圖4。

圖3 亞組分析森林圖

圖4 漏斗圖

3 討論

認知障礙是老年患者術后的常見并發癥，主要表現為焦慮、精神失常、記憶損害甚至人格改變。 不僅影響術后的康復，還會延遲患者的住院時間，從而增加其他術后并發癥的發生概率， 給家庭和社會都帶來很大負擔。 有研究表明，術后認知功能障礙的發生與死亡率也有很強的相關性[18-19]。 老年人由于脊柱與關節的退行性變，接受骨科手術的概率增加。 因此，骨科手術后認知功能障礙的治療和預防應該引起醫生的關注。

本研究納入了13 項研究， 對比了全身麻醉與椎管內麻醉對術后認知功能的影響。 結果表明，整體而言，椎管內麻醉組與全身麻醉組相比，術后認知功能障礙發生概率較低。 亞組分析后發現，蛛網膜下腔麻醉相比于全身麻醉不能顯著減少術后認知功能障礙的發生，而硬膜外麻醉術后認知障礙的風險顯著低于全身麻醉的患者。但由于分組后每個亞組的病例數減少，分析所得結果的可靠性降低。 納入的研究總體質量尚可，主要偏倚來源可能來自手術的特殊性使參與手術者很難施行盲法，其次是不同國家地區醫院的麻醉用藥不同，也會對薈萃分析產生異質。

術后認知功能障礙的發生機制目前尚無定論。有研究表明，術后認知功能障礙的進展與大腦海馬區炎性反應有關[20]，圍術期的皮質醇增高也可能導致術后認知功能障礙的發生[21]。 目前主要觀點認為，手術刺激會產生炎性反應以及促進去甲腎上腺素和皮質醇釋放，長時間的高水平皮質激素會造成大腦海馬中的皮質激素受體減少，通過負反饋條件抑制導致海馬神經元的損傷。

麻醉方式對術后認知功能障礙的影響也尚無統一結論。 國際術后認知功能障礙研究協作組（ISPOCD）研究認為，全身麻醉和椎管內麻醉對于老年人術后認知障礙的發生率并無明顯影響，但全身麻醉的患者在術后24 h 表現出精神運動方面的反應時間遲緩[22]。 而Hole 等[10]研究發現，全身麻醉術后認知障礙發生率顯著高于椎管內麻醉。

骨科手術的特點是創傷一般比較大，因此導致術后認知功能下降的危險性也更大。骨科麻醉方式的選擇也有多樣性，因此要權衡各方面的利弊慎重選擇麻醉方式。全身麻醉藥物往往可以影響中樞神經的受體與遞質而影響術后的認知學習能力；不同麻醉藥物以及輸注方式對于細胞的凋亡、炎性反應以及大腦的血流動力學影響都不同，從而影響術后認知功能障礙的發生率[14]。全身麻醉中一般會使用更多的抗膽堿藥物，有研究表明，阿托品等抗膽堿藥物會影響患者的數字記憶能力[23]；七氟烷、咪唑安定也對患者的記憶和認知能力有影響[24]。 有研究認為，全身麻醉藥物對老年人認知能力的影響主要表現為腦神經記憶蛋白表達和中樞膽堿能系統的損害，并且藥物作用的靶器官是腦，在全麻過程中深度抑制中樞神經功能，這些都是全身麻醉可能影響術后認知功能的途徑[25]。 硬膜外麻醉的作用靶器官是脊神經根， 可以減少靜脈用藥，對中樞神經刺激較少，因此比全身麻醉產生更少的中樞神經不良反應。 也有研究認為，全身麻醉使用的藥物會在體內殘留更長時間，并且全身麻醉后動脈血氧分壓會發生顯著下降[26]。

硬膜外麻醉以脊神經根為藥物作用的靶器官，而蛛網膜下隙麻醉（腰麻）藥物是注入腦脊液。二者雖然都是椎管內麻醉，也都是使用局部麻醉藥物，但用藥劑量和部位大相徑庭。 有研究表明，蛛網膜下隙麻醉以及腰硬聯合麻醉對血流動力學波動的影響大于硬膜外麻醉[27]。 這也可能是本研究中發現蛛網膜下隙麻醉以及腰硬聯合麻醉相比全身麻醉而言術后認知功能障礙發生率的差異并無統計學意義的原因。

本薈萃分析的局限性在于納入研究的質量還存在一定問題， 由于納入研究的試驗方式是進行手術，由于手術的特殊性，在手術階段較難進行盲法。 只有4 篇文獻明確提到了在對患者認知功能測試的階段采用了專門人員進行盲法[5，7-9]。 5 篇文獻[7-9，13，16]明確了分配隱藏方法。這些都可能會影響結果的可靠性和穩定性。由于本研究的結局指標都是通過量表來判斷認知功能障礙，在測試者盲法不切確時也會有一定的主觀性。 在麻醉過程中，由于國內外以及不同醫院的差異，用藥種類劑量也會有所區別，這可能是造成本薈萃分析在綜合所有研究時結果穩定性不夠的原因。本薈萃分析的優勢在于納入研究的數量合適，綜合了國內外相關研究，可以分別對比全身麻醉和不同種類的椎管內麻醉對術后認知功能產生的影響，并且異質性不大，最終結果較為穩定可信，可為臨床實踐提供循證醫學上的參考。

綜上所述，本研究為麻醉醫師的臨床工作提供了一定的循證醫學證據，手術的刺激本身會對人體內環境的穩定產生影響， 要做好術后認知功能障礙的預防。 在骨科手術的麻醉選擇上，除了要充分評估手術部位、全身麻醉或椎管內麻醉的禁忌證、適應證等因素外， 還應該考慮不同麻醉對于術后認知能力的影響。 雖然本研究納入的文獻相互之間異質性較低，但不同麻醉醫師的操作、用藥細節的不同以及亞洲患者與歐美患者的基本身體體征差異，都可能影響分析結果的穩定性。 因此，還需要設計更多更嚴謹的大樣本多中心隨機對照試驗加以論證。

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