近年來中西醫藥物治療難治性心力衰竭進展淺析

劉立軍 錢海凌

（廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001)

近年來中西醫藥物治療難治性心力衰竭進展淺析

劉立軍 錢海凌

（廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001)

難治性心力衰竭（RHF）是對傳統治療效果不佳，且預后極度不良的心力衰竭。近年來，傳統藥物的聯合使用及中西醫新藥物的陸續面世，難治性心力治療效果較前有了明顯的改善。文章就近年來在中西醫藥物治療RHF方面的取得的進展做如下綜述。

中西醫；難治性心力衰竭；綜述

難治性心力衰竭是發生于心肌病、心臟瓣膜病、先心病等所致的頑固性左心衰、右心衰及全心衰基礎上，對傳統利尿、強心、擴血管等治療藥物及方案反應差，心功能持續惡化，病情持續進展，預后極度不良的嚴重的心力衰竭。

1 現代醫學治療

1.1傳統治療藥物的聯合使用

利尿劑是心力衰竭的傳統首選用藥，能在短時間內緩解心力衰竭癥狀，減輕肺臟及外周水腫。但長期使用利尿劑有致電解質紊亂、腎臟灌注的不足的缺點，遠期治療效果并不是很理想。臨床工作者在臨床工作中探索把傳統治療藥物聯合使用，以尋求取得相加效果。郭弘[1]在治療32例難治性RHF患者的臨床治療觀察中給予心衰合劑（多巴胺30～60mg、速尿 60～100mg加入 5%葡萄糖溶液或 0.9%氯化鈉注射液50mL）中微量泵靜脈滴注，經 1～2療程之后，治療組患者胸悶、喘促、水腫體癥緩解程度及左室舒張末期內徑（LVDD）、左室射血分數（LVEF）改善程度較對照組（使用傳統限鹽、利尿、強心治療）改善更為明顯（P<0.05）。同時有較多的臨床報告指出，聯合使用傳統治療RHF取得較單一藥物更好的療效。但是RHF作為一種嚴重的預后不良，且涉及多臟器的疾病，有研究資料顯示聯合使用傳統藥物治療RHF并不能降低患者遠期的死亡率。

1.2新藥物的使用

1.2.1左西孟旦

左西孟旦為近年來新上市的一種新型鈣離子增敏劑，具有增加心肌收縮蛋白對 Ca2+的敏感性及抑制心臟的磷酸二酯酶的活性，增加心肌收縮力的同時，并不影響心肌舒張功能；有臨床研究[2]在使用不同劑量治療難治性心力是發現左西孟旦能夠使接受治療患者NT-proBNP水平較治療前明顯下降，同時 LVEF值上升，但也觀察到使用負荷量有致低血壓的風險。左西孟旦具有強力的擴血管作用。能夠擴張冠狀血管、肺血管、腦血管等許多組織血管，主要使外周靜脈擴張。張宇輝等[3]在其研究中觀察到左西孟旦組治療后肺毛細血管楔壓（PCWP）、肺動脈平均壓（PAMP）等在不同時間均較基線水平降低，而心臟指數（CI）增加。較傳統的多巴胺酚丁胺具有更顯著的改善急性心力衰竭的血液動力學的作用。另有文獻[4,5]指出左西孟旦還具有拮抗神經內分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌頓抑作用。

1.2.2重組人腦利鈉肽

1987年 Kangawa和 Matsuo在豬腦中發現的含32個氨基酸的多肽, 被命名為腦利鈉肽（BNP），隨即發現BNP主要是在心室肌細胞合成的。腦利鈉肽能增加靜脈容量，降低血管張力，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統、內皮素、細胞活素和血管加壓素的激活[6]。通過人工合成法制成的重組人腦利鈉肽（rhBNP）近年來廣泛運用于臨床。陳燕等[7]在使用rhBNP治療難治性心力衰竭的護理中觀察到 1.5ug/kg的負荷劑量靜脈推注，注射時間1.2min，然后按 0.00751ug/kg.min的速率靜脈微泵維持24～48小時后，經治療的患者癥狀明顯好轉，胸悶、氣急減輕，尿量增加，水腫減輕。有多份臨床治療觀察[8，9]指出，使用 rhBNBP治療難治性心力衰竭，患者NT-proBNP較治療前明顯下降，LVEF值較治療前升高，尿量較治療前明顯增加，但是同時也觀察到在治療過程中出現的低血壓現象，但可通過調整劑量糾正。rhBNP的有效性經臨床使用已經得以證實并在臨床一線得以推廣治療，但是鑒于其價格昂貴，指南上建議在急性加重期時使用，以權衡效費。

1.2.3米力農

米力農通過減少細胞內環磷腺苷的降解，從而激活多種蛋白激酶，使收縮期心肌細胞胞漿內的鈣離子濃度增加，通過興奮收縮偶聯提高心肌收縮力，而舒張期使鈣離子充分進入肌漿網，防止鈣離子超載[10]。王秀榮[11]在總數為94例難治性心力患者的對照臨床治療中，于對照組使用米力農按照首劑負荷量50ug/（kg.min），微量泵泵入，再以0.5ug/（kg.min）微量泵持續泵入，每日一次，每日10mg，7天為一療程，觀察治療后患者LVEF、左室舒張末徑（LVEDD）及NT-proBNP水平變化，實驗組LVEF、LVEDD較對照組明顯提升，同時NT-proBNP降低程度也優于對照組。在外周循環系統，米力農促進鈣離子從細胞內流出，使外周動靜脈血管擴張[10]。有臨床文獻[12-14]指出在肺動脈高壓治療中使用米力農，可取得滿意的療效。

2 難治性心力衰竭中醫認識

2.1難治性心力衰竭中醫理論

現代醫學的心衰竭在中醫古籍中并沒有明確的對應病名，《內經》中最早提及的“心脹”和“心痹”就其表現而言與心力衰竭類同。《金匱要略》對上述進一步發展闡述為：“心水者，其人身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫。”其所述證候更接近于現代醫學的充血性心力衰竭。而現代醫學的心力衰竭按癥狀表現不同亦可辨為“喘證”、“水腫”、“心悸”等病證。多份臨床經驗總結[15-17]認為難治性心力衰竭之本為心之氣血陰陽虧損，疾病之標為痰濁、水飲、瘀血，病位在心，常累及肝、肺、脾、腎多臟腑，治療上以益氣溫陽，活血利水”為主。蓋鳳昌[18]以溫陽利水為治療主法，以參附湯合五苓散加減佐以少量活血化瘀藥治療61難治性心力衰竭患者，經足療程治療后，在心功能改善上與治療前及對照組進行對比，治療組心功能改善程度明顯優于治療前（P＜0.05）并優于對照組（P＜0.05）。劉中華、王昃睿[19]在溫腎利水救心湯對難治性心力衰竭LVEF及BNP的影響的臨床療效觀察中實驗組及對照組治療后LVEF及BNP水平均有所改善（P＜0.05），加用溫腎利水救心湯的治療組改善優于對照組（P＜0.05）。付純升等[20]在使用益氣溫陽化瘀法治療法治療難治性心力衰竭時觀察到以益氣溫陽化瘀法指導治療的治療組心功能改善程度優于對照組，同時副作用低于對照組，改善患者癥狀的同時，減輕西藥的毒副作用。

2.2中醫成藥

中藥制劑運用于難治性心力衰竭的臨床治療，除外常見的湯劑外，口服及靜脈制劑亦發揮出舉足輕重的作用。

2.2.1參附注射液

參附注射液由紅參、附片（黑順片）組成，紅參為人參的熟用品，有能大補元氣，復脈固脫，益氣攝血功效。臨床上常常用于肢冷脈微 、體虛欲脫 、氣不攝血等的治療。杜巧輝等[21]運用普羅帕酮進行大鼠急性心力衰竭造模，并在此基礎上觀察紅參提取物對模型的影響，觀察顯示紅參中間體可迅速恢復心力衰竭大鼠的心率，左心室內壓最大上升速率和左心室內壓最大下降速率與模型組相比有顯著性差異。附子主功回陽救逆、補火助陽，散寒止痛。現代醫學實驗指出附子能升高心衰細胞中 Na+,Mg2+含量，提高細胞內Ca2+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，降低K+,Ca2的含量與 Na+-K+-ATP酶的活性，使酶及離子水平趨于正常[22]，低劑量的附子具有類似卡托普利延緩心肌重塑的作用[23]。紅參及附子相互配伍，具有補先天，益后天之功。靜脈用藥可直達病所，直接發揮溫陽益氣的功效。周果[24]在其參附注射液對難治性心力衰竭的療效觀察的臨床觀察中報道加用參附注射液的治療組LVEF、舒張末期容積（EDV）、每搏輸出量（SV）和NT-proBNP改善水平均優于對照組。裴強等[25]在其相關研究中報道加用參附注射液的治療組治療后中醫證候積分、生活質量積分、6min步行距離改善優于對照組。近年來參附注射液在治療難治性心力衰竭收獲頗豐，但參附注射液的作用成分及作用原理還需深入研究。

2.2.2參麥注射液

參麥注射液原方取至《癥因脈治》中所載參麥飲，由人參及麥冬組成，具有益氣、養心、復脈之功。臨床上運用參麥注射液治療各種心力衰竭。林達寧等[26]在參麥注射液治療難治性心力衰竭療效觀察報道實驗組在常規西藥治療上加用參麥注射液，治療14天（一療程）后，觀察到實驗組對治療難治性心力衰竭的總有效率為71.9%，在常規治療的基礎上加用參麥注射液治療可使有效率提高至 90.1%（P<0.05）,同時觀察到隨著心功能改善，患者的胸悶、心悸、氣短及胃腸道等癥狀也隨之減輕。劉新燦等[27]緊跟科研前沿，以參麥注射液聯合自體骨髓干細胞心臟移植治療難治性心力衰竭，觀察到聯合使用參麥注射液的治療組在LVEF、左心室短軸縮短率（FS）、左心室收縮期末內徑（LVESD）及 LVEDD及NT-proBNP水平均較治療前明顯降低較對照組及單用組改善的更為明顯。一份關于參麥注射液治療心力衰竭療效與安全性的系統評價[28]，其共納入15個關于西藥常規加參麥注射液與單純西藥常規治療心力衰竭的隨機對照試驗，總計包括1174例患者，分析結果顯示：加用參麥注射液后可提高心力衰竭患者的臨床綜合療效確實能增加左室射血分數，同時能改善心室舒張功能；此外，分別有 1項研究顯示參麥注射液有使心衰患者增加6分鐘步行距離及降低血BNP、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的作用。參附注射液在治療效果上效果是肯定的。

2.2.3芪藶強心膠囊

以中醫絡病理論為基礎，以益氣溫陽為治絡強心之本，輔以活血通絡，兼以利水消腫的中藥制劑，是近年中醫藥防治心力衰竭的創新成果。芪藶強心膠囊由黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮等組成，劉奕訓等[29]通過建立芪藶強心膠囊 HPLC-PDA/ELSD的指紋圖譜，并據此分離出毛蕊異黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷、人參皂苷Re、人參皂苷Rg1、杠柳苷G、人參皂苷Rf、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rc、人參皂苷Rb2、丹酚酸B、山柰酚-3-O-蕓香糖苷和丹酚酸A等十數個有效化學成分，明確了芪藶強心膠囊強心、利尿及擴血管的活性部位，為芪藶強心膠囊藥效物質打下了基礎。多篇以小鼠為模型基礎觀察芪藶強心膠囊作用的文獻[30-32]發現強心膠囊能夠使血漿血管加壓素（AVP）、心室指數、血漿中內皮素-1（ET-1）、血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平下降，而金屬蛋白酶-2（MMP-2）、金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質金屬蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）、三磷酸腺苷（ATP）升高，改善心肌能量供應及心肌心功能，延緩心肌的重塑。在臨床治療難治性心力衰竭上，鮑英杰[33]以芪藶強心膠囊配合慢性心力衰竭診治指南治療難治性心力衰竭，聯合芪藶強心膠囊組在療效上明顯優于對照組（P＜0.05），且無不良反應。張德來，謝文[34]在西藥治療基礎上聯用芪藶強心膠囊的的臨床療效觀察中，進一步觀察到聯用組患者血漿NT端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、六分鐘步行試驗、24小時尿量較對照組顯著差異（P＜0.05）。何穗智，劉素芳，吳偉康等[35,36]對芪藶強心膠囊治療心力衰竭的效果及安全性進行系統分析，分別納入了605例及4490例，經Meta分析后，指出芪藶強心膠囊中期能有效并安全的改善慢性心力衰竭心功能及生存質量。

3 展望

新藥物、新治療方案等的逐漸應用于難治性心力衰竭的臨床治療，改善患者預后，提高患者的生活質量。但隨著研究的深入，鑒于難治性心力衰竭病因及病理機制的復雜性，涉及臟器的多樣性，多靶點治療的需求越來越強烈，而中醫中藥的多靶點，整體治療的觀點恰恰符合要求，順應臨床的需要，越來越多的中醫成藥通過臨床試驗走入臨床治療中，為治療難治性心力衰竭提供了更多的選擇，但中醫中藥成分復雜，多中心大樣本雙盲臨床研究的缺失等問題一直困擾著中醫藥的發展。相信隨著中醫中藥研究的繼續深入，上述等的不足將得以改變，相信難治性心力衰竭患者的將來會更加美好。

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Research progress of TCM and WM drug therapy in refractory heart failure

Refractory heart failure is one kind of heart failure, which is poor response to traditional treatment methods, and with poor prognosis. In recent years, the treatment effects have were improved obviously with combinational usage of traditional drug therapy, and new TCM and WM drug therapy. This article will summarize the achievements of the TCM and WM drug therapy for treating the refractory heart failure.

Combination of TCM and WM; refractory heart failure; summary

R541

A

1008-1151(2015)12-0076-03

2015-11-10

劉立軍（1989-），男，江蘇宜興人，廣西中醫藥大學在讀研究生，研究方向為中西醫結合防治心血管疾病。

錢海凌(1952-)，女，廣西中醫藥大學教授，主任醫師，碩士研究生導師，研究方向為中西醫結合防治心血管疾病。