中醫藥對慢性阻塞性肺疾病MMP-9、TIMP-1影響的研究進展

楊 赟 梁愛武

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530011）

慢性阻塞性肺疾病是一種臨床常見病、多發病，其特征是不完全可逆的氣流受限[1]。氣道重構是COPD氣流受限的主要原因，基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）與其抑制劑金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）在COPD氣道重塑中起重要作用[2]。筆者對中醫藥對慢性阻塞性肺疾病MMP-9/TIMP-1影響的研究進展做一綜訴。

1 MMP-9/TIMP-1失衡與COPD氣道重塑

MMP-9,MMP-2能促使肺細胞外基質(ECM)降解和沉積，進而引起氣道重塑和肺泡結構破壞（肺氣腫），最終導致氣流受限[3]。MMP-9/TIMP-1比值在慢性阻塞性肺疾病急性發作期顯著增高[4]，不僅如此，MMP-9、TIMP-1的含量及MMP-9/MMP-1比值隨著COPD患者病情嚴重程度的升高而升高，且與氣流阻塞成負相關[5]。國外通過對COPD患者的HRCT掃描進一步證實，COPD患者氣道阻塞的嚴重程度與COPD患者的MMP-9/TIMP-1比值相關聯[6]。而MMP-9抑制劑可以明顯改善小氣道重塑及肺氣腫，這說明，MMP-9可以是治療氣道重塑的干預目標[7]。

2 中醫藥治療研究

2.1 溫陽化飲

曹登瑞等[8]應用杏根青龍湯（杏仁、山豆根、 麻黃、桂枝、細辛、干姜、半夏、白芍、五味子、甘草）治療COPD患者40例，結果顯示治療組和對照組MMP-9水平、誘導痰細胞總數、中性粒細胞比例均有所下降，治療組下降程度優于對照組。據此認為杏根青龍湯可有效降低 MMP-9水平、誘導痰細胞總數、中性粒細胞比例。辛功勛[9]在西醫常規治療基礎上加服中藥(炙麻黃、白果、制附子、肉桂、細辛、半夏、白芥子、蘇子、茯苓、生薏苡仁、陳皮、黨參、山茱萸、甘草) 治療45例AECOPD患者，中西醫結合治療組較對照組能更好地提高患者生活質量評分，增加 6分鐘步行距離，降低年加重次數及血清MMP-9和IL-8水平。可知中西醫結合治療AECOPD能更好地減輕氣道炎癥，延緩氣道重塑進程，減少急性發作次數。

2.2 清熱化痰

劉恩順等[10]通過大鼠實驗發現，清肺消炎丸(麻黃，石膏，杏仁，地龍，牛蒡子，葶藶子，牛黃，羚羊角等)組大鼠肺組織MMP-9和TIMP-1濃度比模型組減低。據此得知清肺消炎丸可降低 COPD大鼠肺組織中 MMP-9及 TIMP-1，改善MMP-9/TIMP-1比例失衡，從而起到防治該病氣道重塑的作用。堵玉萍[11]觀察歸肺理氣方（魚腥草，黃芩、炙麻黃、杏仁、葶藶子、前胡、紫蘇、甘草）治療痰熱壅肺證COPD大鼠發現，模型組MMP-9與TIMP-1含量以及MMP-9/TIMP-1值較正常組明顯升高，中藥中、高劑量組與潑尼松組的 MMP-9及MMP-9/TIMP-1值較模型組顯著下降。說明歸肺理氣方可調節MMP-9/TIMP-1失衡，從而改善氣道重塑。李建生等[12]通過實驗大鼠發現，高、低劑量通塞顆粒組（葶藶子、地龍、赤芍、制大黃等）AECOPD大鼠肺組織的MMP-2、MMP-9水平明顯低于中藥對照組（葶貝膠囊）、西藥對照組（氨茶堿）及急重模型組。因MMP-2、MMP-9對COPD氣道重塑起重要作用，通塞顆粒抑制MMP-2、MMP-9的活性可能是其治療COPD的主要機制之一。

2.3 補肺益氣

呂磊等[13]通過大鼠實驗發現，與模型對照組比較，六味補氣膠囊組（生曬參、炙 黃芪、益智仁、玉竹、陳皮、肉桂）IFN-γ、IL-6減少，MMP-9降低，TIMP1升高；與金水寶組、脾氨肽組比較，六味補氣組能更好地COPD大鼠肺功能、TIMP1含量。據此得知六味補氣膠囊通過上調TIMP1，下調MMP-9，降低炎性反應，改善COPD肺氣虛證肺功能及癥狀體征。張葵等[14]通過觀察參芪補肺湯（黃芪、黨參、補骨脂、丹參、百部、桑白皮）治療肺氣虛證COPD大鼠發現，補高組、補中組和激素組MMP-9均顯著減少，補高組、補中組TIMP-1顯著減少；補高組管壁及平滑肌層厚度顯著減少。證明了參芪補肺湯可抑制支氣管肺組織 MMP-9、TIMP-1水平，從而干預了氣道重構。余維巍等[15]通過觀察中成藥黃芪多糖治療COPD大鼠肺發現，黃芪多糖組與強的松組均出現了肺組織病理改變好轉，肺功能改善，MMP-9、TIMP-1減少，MMP-9/TIMP-1比值降低，且 0.2s用力呼吸量/用力肺活量（FEV0.2/FVC）與MMP-9/TIMP-1比值呈負相關。因而黃芪多糖可通過抑制MMP-9、TIMP-1的表達來改善氣道重塑和肺功能。

2.4 補益肺腎

張曉梅等[16]通過觀察安肺益腎方（冬蟲夏草、生黃蔑、紅景天、銀杏、瓜萎、灸麻黃）對COPD大鼠模型肺氣道重建的影響發現，安肺益腎方有顯著降低肺組織 MMP-2 、MMP-9及 TIMP-1的作用,尤以中劑量組明顯。說明安肺益腎方可以延緩慢性阻塞性肺疾病的氣道重塑。孫杰等[17]以益腎通肺湯（人參、蛤蚧、蘇木、葶藶子、紫菀等）應用予COPD大鼠，結果顯示，與模型組相比，益腎通肺湯組MMP-9和TIMP-1的表達減少，由此得出益腎通肺湯能夠降低COPD大鼠肺組織中MMP-9和TIMP-1的表達的結論。肖波等[18]以中成藥慢支咳喘靈（人參、黃芪、白術、茯苓、山藥、補骨脂、鹿角膠、核桃肉、蛤蚧、紫河車、阿膠等）治療COPD患者，并設西醫對照組，2個月后兩組患者痰液中MMP-9、IL-8和CRP水平均比治療前減少，且治療后慢支咳喘靈組痰液中 MMP-9、IL-8和CRP水平均少于對照組。說明慢支咳喘靈能抑制炎癥及MMP-9的表達，延緩了氣道重塑。

2.5 活血化瘀

王海旭等[19]將 AECOPD患者分為丹參組、常規組,另設健康對照組，結果丹參組、常規組血清 MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1比值急性期明顯高于穩定期, 穩定期亦高于健康組；緩解期MMP-9水平丹參組低于常規組，急性期兩組MMP-9差異無統計學差異。丹參可能對基質金屬蛋白酶有抑制作用從而對 COPD起到治療作用。王華等[20]以丹紅注射液治療AECOPD患者 40例，發現丹紅組療效優于對照組，兩組患者MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1比值與CRP均比治療前降低，治療組CRP、MMP-9下降幅度大于對照組。說明丹紅注射液可抑制AECOPD患者炎癥,且能調節基質金屬蛋白酶。劉治坤等[21]通過大鼠實驗發現，芪蛭益肺顆粒能夠調節COPD大鼠肺組織MMP-9/TIMP-1比值從而干預COPD模型大鼠小氣道重塑。卞瑤等[22]應用四物湯治療COPD大鼠發現，四物湯高、中、低劑量組血清MMP-9/TIMP-1比值較模型組均有下降。據此認為，四物湯可調節COPD大鼠血清MMP-9/TIMP-1失衡狀態，延緩COPD氣道重塑的進展。白曉旭等[23]通過觀察益氣消癥方（生黃芪、水蛭、地龍、鱉甲等）對COPD大鼠MMP-9及TIMP-1表達的影響發現,益氣消癥組 TIMP-1表達較模型組顯著降低。因而益氣消癥方有調節 MMP-9/TIMP-1平衡的作用,尤以降低TIMP-1表達作用明顯。

2.6 多中醫治法橫向對比

李亞等[24]運用補肺健脾、補肺益腎、益氣滋腎三法治療COPD大鼠發現，MMP-9、TIMP-1水平在3個中藥組均出現下降，尤以補肺健脾組和補肺益腎組降低明顯。32周時3組的上述指標均比本組20周時明顯降低。說明調補肺脾腎三法可抑制COPD肺組織MMP-2、9和TIMP-1的表達，且具有良好的遠后效應。吳耀松等[25]將補肺益腎方拆成(1)益氣組(人參、黃芪)、(2)益肺腎組(淫羊霍、枸杞子、山茱萸、五味子)、(3)活血組( 赤芍、地龍)、(4) 化痰組(浙貝母、紫蘇子、陳皮、矮地茶)、(5)益氣+益肺腎組、(6)益氣+活血組、(7)益氣+化痰組、(8)益氣+益肺腎+活血組、(9)益氣+化痰+益肺腎組、(10)益氣+化痰+活血組及( 11)全方組，分別治療 COPD大鼠，結果發現全方調節 MMP-9、TIMP-1作用最強，化痰、活血、益肺腎方次之，活血方側重于對炎癥因子的調節，益肺腎方則于脂質代謝和氧化調節的作用較強。

2.7 外治法

陳杰等[26]應用中藥穴位貼敷（雙側肺俞、腎俞、脾俞）聯合西藥治療AECOPD患者48例后發現，治療組明顯改善患者咳嗽、咯痰、喘息及啰音,降低血清MMP-9、IL-8水平，療效優于對照組。可見中藥穴位貼敷聯合西藥治療AECOPD能快速緩解臨床癥狀,延緩氣道重塑的進程。余彩云等[27]以清肺化痰湯(魚腥草、桑白皮、黃芩、浙貝母、栝樓殼、栝樓仁、杏仁、蘇子、半夏、茯苓、甘草）霧化吸入治療AECOPD患者87例，結果霧化組與對照組 CRP及 MMP-9均顯著降低,霧化組CRP、血液流變性指標及臨床療效均優于對照組。證明中藥霧化吸入這一藥新途徑也能調節MMP-9、降低炎癥反應。駱言等[28]通過觀察電針（太淵、足三里、豐隆、太溪）治療COPD大鼠發現，電針組、藥物組大鼠肺組織MMP-9及TIMP-1水平較模型組均降低，兩組指標差異無統計學意義。說明電針可降低MMP-9和TIMP-1的表達。

3 小結與展望

因MMP-9、TIMP-1在COPD氣道重塑中起重要作用，中醫藥對COPD患者MMP-9與TIMP-1影響的研究頗有臨床實際意義。目前，廣大研究者對此項研究涵蓋了動物實驗研究、臨床研究，從中醫治法上已包含了溫陽化飲、清熱化痰、補肺益氣、補益肺腎、活血化瘀等，所用劑型包括中藥煎劑、中成藥（注射液、顆粒、丸劑），且對外治法（穴位敷貼、電針、霧化吸入）也有一定涉及。在研究取得進展的同時，也存在諸多問題，如目前慢性阻塞性肺疾病穩定期對中醫辨證分型比較分散，各成體系，缺乏統一規范的標準；對大鼠穴位統一標準問題；對COPD大鼠的造模很少涉及中醫證型，即做某方的治療研究時不能做到辨證論治；中醫藥治療對慢性阻塞性肺疾病 MMP-9與 TIMP-1影響的研究的中醫藥治法依然太少，基本均為口服湯劑，外治法的研究過少；研究仍然是單地區小樣本實驗為主。以上都是今后要在研究中需要注意及著手解決的問題，以便更好的開發COPD的中醫新藥及新治法，發揮中醫藥的優勢

。

[1] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264.

[2] Woessner JF Jr. Matrix metalloproteinase inhibition.From the Jurassic to the third millennium[J].Ann N Y Acad Sci,1999,(878):388-403.

[3] Li H,Cui D,Tong X,et al.The role of matrix metalloproteinases in extracellular matrix remodelling in chronic obstructive pulmonary disease rat models[J].Zhonghua nei ke za zhi,2002,41(6):393,8.

[4] Mercer PF, Shute JK, Bhowmik A,et al. MMP-9,TIMP-1 and inflammatory cells in sputum from COPD patients during exacerbation[J].Respir Res,2005,(6):151.

[5] 李蕾,林松娟,馮海霞,等.不同嚴重度 COPD 患者血清MMP-9、TIMP-1濃度變化及相關性研究[J].現代醫藥衛生, 2011,27(9):1289-1290.

[6] Vignola AM,Paganin F,Capieu L,et al.Airway remodelling assessed by sputum and high-resolution computed tomography in asthma and COPD[J].The European respiratory journal,2004,24(6):910,7.

[7] Churg A,Wang R,Wang X,et al.Effect of an MMP-9/MMP-12 inhibitor on smoke-induced emphysema and airway remodelling in guinea pigs[J].Thorax,2007,62(8):706,13.

[8] 曹登瑞,喬欽增,劉敏,等.杏根青龍湯對慢性阻塞性肺疾病患者氣道炎癥及氣道重塑的影響[J].臨床肺科雜志,2011,16(1):43-44.

[9] 辛功勛.中西醫結合治療慢性阻塞性肺疾病急性發作 45例[J].中醫研究,2012,25(7):44-46.

[10] 劉恩順,劉偉,孫增濤,等.清肺消炎丸對COPD大鼠肺組織MMP-9和 TIMP-1表達的影響[J].世界中醫藥,2013,8(6):649-651.

[11] 堵玉萍.歸肺理氣方對痰熱壅肺證慢性阻塞性肺疾病大鼠血清與肺組織 MMP-9和 TIMP-1的影響[J].中國醫藥科學, 2013,3(19):30-32,35.

[12] 李建生,李素云,王又紅,等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期模型大鼠肺組織基質金屬蛋白酶的變化及通塞顆粒的治療作用[J].中國老年學雜志,2005,25(2):174-175.

[13] 呂磊,王成陽,劉向國,等.六味補氣膠囊對肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病大鼠氣道重塑中病理形態和 MMP-9、MMP-12表達的影響[J].中國老年學雜志,2013,33(24):6181-6184.

[14] 張葵,張櫻,陳翌江,等.參芪補肺湯對肺氣虛證慢性阻塞性肺疾病大鼠氣道重構中MMP-9和TIMP-1蛋白表達的影響[J].中國中醫藥信息雜志,2008,15(8):40-42.

[15] 余維巍,黃驍燕,張艷,等.黃芪多糖對慢性阻塞性肺疾病大鼠肺組織內基質金屬蛋白酶-9、金屬基質蛋白酶抑制劑-1表達的影響[J].中國醫藥導報,2012,9(2):25-27.

[16] 張曉梅,吳建軍,姜良鐸,等.安肺益腎方對慢性阻塞性肺疾病大鼠模型肺氣道重建的影響[J].環球中醫藥,2009,2(3):179-181.

[17] 孫杰,吳立文,張朝寧.益腎通肺湯對實驗性慢性阻塞性肺疾病大鼠肺組織 MMP-9和 TIMP-1表達的影響[J].中國中醫藥信息雜志,2007,14(12):17-18.

[18] 肖波,劉暉,曾韻萍,等.慢支咳喘靈對慢性阻塞性肺疾病患者誘導痰中炎性細胞和MMP-9、IL-8、CRP水平的影響[J].新中醫,2013,45(5):34-36.

[19] 王海旭,劉北林,齊曼古力·吾守爾,等.丹參對慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TIMP-1的影響[J].中國老年學雜志,2010,30(19):2745-2746.

[20] 王華,楊柳明,黃玲,等.丹紅注射液對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效及CRP、MMP-9、TIMP-1的影響[J].中醫臨床研究,2012,4(1):51-53.

[21] 劉治坤,張前,李寶萍,等.芪蛭益肺顆粒對慢性阻塞性肺疾病模型大鼠小氣道上皮MMP-9、TIMP-1表達的影響[J].北京中醫藥大學學報,2013,36(5):322-326,362.

[22] 卞瑤,管翰粟,韓妮萍,等.四物湯對COPD氣道重塑大鼠血清 TGF-β1、VEGF、MMP-9/TIMP-1水平的影響[J].云南中醫中藥雜志,2014,35(6):66-69.

[23] 白曉旭,焦揚,王琦,等.益氣消癥方對慢性阻塞性肺疾病模型大鼠 MMP-9和 TIMP-1表達的影響[J].中華中醫藥雜志, 2014,29(6):1974-1977.

[24] 李亞,王英,李建生,等.調補肺腎三法對慢性阻塞性肺疾病大鼠肺組織MMP-2、MMP-9和TIMP-1 mRNA的影響及遠后效應[J].中華中醫藥雜志,2014,29(1):91-94.

[25] 吳耀松,陳玉龍,李建生,等.補肺益腎方及其拆方含藥血清對煙霧和脂多糖刺激細胞分泌細胞因子的影響[J].中藥材,2013,36(6):961-966.

[26] 陳杰,左明妟,姜成.中藥穴位貼敷治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床研究[J].中國中醫急癥,2013,22(11):1889-1890.

[27] 余彩云,杜永明,陳國寧,等.清肺化痰湯霧化對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床運用分析[J].中國中醫基礎醫學雜志,2014,20(5):694-696.

[28] 駱言,黃學寬,吳忠練,等.電針對慢性阻塞性肺疾病大鼠肺組織基質金屬蛋白酶9及組織金屬蛋白酶抑制劑1表達的影響[J].針刺研究,2014,39(5):367-371.