2016年～2020年專利到期的農(nóng)藥品種之氟蟲酰胺

張梅鳳

我國農(nóng)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)最根本出路在于加大農(nóng)藥研發(fā)投入，創(chuàng)造和培育出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的骨干農(nóng)藥品種；與此同時(shí)還要在產(chǎn)品開發(fā)過程中制定相應(yīng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略，構(gòu)建周密的產(chǎn)品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)網(wǎng)，進(jìn)而依靠專利產(chǎn)品和技術(shù)獲取超額利潤。保護(hù)農(nóng)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)，維護(hù)農(nóng)藥開發(fā)和技術(shù)創(chuàng)新的積極性，對(duì)維護(hù)農(nóng)藥行業(yè)的健康發(fā)展十分重要。

農(nóng)藥領(lǐng)域的專利和行政保護(hù)較多，如何避免專利侵權(quán)及產(chǎn)權(quán)糾紛，也是農(nóng)藥企業(yè)十分關(guān)注的事情。本刊從2014年第7期開始陸續(xù)介紹2016年～2020年專利到期的農(nóng)藥品種。敬請(qǐng)關(guān)注！

氟蟲酰胺是日本農(nóng)藥公司和德國拜耳聯(lián)合開發(fā)的新型鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑，通用名稱：flubendiamide，商品名稱：壟哥、Takumi、Phoenix、Belt、Fame、Fenos、Amoli、Synthase ，試驗(yàn)代號(hào)：NNI-0001、AMSI 0085、R-41576，其他中文名稱：氟蟲雙酰胺、氟苯蟲酰胺、氟蟲苯甲酰胺。主要用于防治蔬菜、水果、水稻和棉花等作物上的鱗翅目害蟲，不僅對(duì)成蟲和幼蟲都有優(yōu)良的活性，而且作用速度快、持效期長。

化學(xué)名稱：

3-碘-N'-（2-甲磺酰基-1，1-二甲乙基）-N-{4-[1，2，2，2-四氟-1-（三氟甲基）乙基]-鄰甲苯基}鄰苯二甲酰胺

英文名稱：

3-iodo-N′-（2-mesyl-1，1-dimethylethyl）-N-{4-[1，2，2，2-tetrafluoro-1-（trifluoromethyl）ethyl]-o-tolyl}phthalamide

CA系統(tǒng)名稱：

N2-[1，1-dimethyl-2-（methylsulfonyl）ethyl]-3-iodo-N1-[2-methyl-4-[1，2，2，2-tetrafluoro-1-（trifluoro

methyl）ethyl]phenyl]-1，2-benzenedicarboxamide

CAS登錄號(hào)：[272451–65–7 ]

分子式：C23H22F7IN2O4S

相對(duì)分子質(zhì)量：682.4

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

1 理化性質(zhì)：

外觀呈白色晶狀粉末，熔點(diǎn)217.5℃～220.7℃，蒸氣壓<1×10-1 mPa （25℃），KowlogP=4.2 （25℃）；相對(duì)密度1.659 （20℃） ；溶解度：水29.9μg/L（20℃），有機(jī)溶劑（g/l）：對(duì)二甲苯 0.488、 正己烷 0.000835、甲醇 26.0、1，2-二氯乙烷 8.12、丙酮 102、乙酸乙酯 29.4。在酸性和堿性介質(zhì)中（pH 4～9）穩(wěn)定；水溶液的光解半衰期為5.5 d（蒸餾水，25℃）。

2 毒性及環(huán)境生物安全評(píng)價(jià)：

大鼠急性經(jīng)口LD50>2000mg/kg（雌，雄），大鼠急性經(jīng)皮LD50>2000mg/kg（雌，雄）；小鼠大鼠吸入LC50>0.0685 mg/L。對(duì)兔眼睛輕微刺激，對(duì)兔皮膚沒有刺激；對(duì)豚鼠皮膚無致敏性。NOAEL （1 a，mg/kg·d） ：雄鼠 1.95，雌鼠 2.40。Ames試驗(yàn)呈陰性。

蜜蜂經(jīng)口LD50>200mg/只蜜蜂（48h）。鯉魚的LC50>548μg/L（96h） ；山齒鶉經(jīng)口LD50>2000mg/kg。

對(duì)節(jié)肢動(dòng)物益蟲的毒性：在100～400 mg a.i./L的劑量下，氟蟲酰胺對(duì)節(jié)肢動(dòng)物益蟲沒有活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：氟蟲酰胺與環(huán)境具有很好的相容性。

3 作用機(jī)理及特點(diǎn)：

氟蟲酰胺是最早人工合成開發(fā)的魚尼丁類受體作用劑，即類似于位于細(xì)胞內(nèi)肌質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣釋放通道的調(diào)節(jié)劑。而魚尼丁是一個(gè)鈣離子釋放通道調(diào)節(jié)器，它主要作用于鈣離子通道，鈣離子釋放通道在肌肉收縮中充當(dāng)關(guān)鍵的作用，影響肌肉收縮，使昆蟲肌肉松弛性麻痹，從而殺死害蟲。

氟蟲酰胺對(duì)除蟲菊酯類、苯甲酰脲類、有機(jī)磷類、氨基甲酸酯類已產(chǎn)生抗性的小菜蛾3齡幼蟲具有很好的活性。對(duì)幾乎所有鱗翅目類害蟲均具有良好的生物活性。

4 在我國的專利情況

4.1 專利名稱 鄰苯二酰胺衍生物或其鹽，農(nóng)業(yè)園藝用殺蟲劑及其使用方法

申請(qǐng)?zhí)枺篊N99122802

申請(qǐng)日：1999.11.30

授權(quán)公告號(hào)：CN1328246C

授權(quán)公告日：2007.07.25

申請(qǐng)（專利權(quán)）人：日本農(nóng)藥株式會(huì)社

優(yōu)先權(quán)號(hào)： JP340379/1998； JP234329/1999

優(yōu)先權(quán)日： 1998.11.30； 1999.08.20

摘要：本發(fā)明提供了式（Ⅰ）的鄰苯二酰胺衍生物，含有上述化合物作為活性成分并具有極好殺蟲效果的農(nóng)業(yè)園藝用殺蟲劑：[其中A1為（取代的）C1-C8亞烷基、（取代的）C3-C8亞鏈烯基、（取代的）C3-C8亞炔基等，R1為H、（鹵代）C3-C6環(huán)烷基、（取代的）苯基、（取代的）雜環(huán)、-A2-R4等，R2和R3為氫，C3-C6環(huán)烷基、-A2-R4等，A2為-C（=O）-、-C（=S）-或-C（=NR5）-，R4為H、烷基、（取代的）苯基、（取代的）雜環(huán)等，X和Y為鹵素、氰基、硝基、（鹵代）C1-C6烷基、（鹵代）C1-C6烷氧基等，l為0-4，m為0-5，n為0-2]。

4.3 在其他國家申請(qǐng)的專利

AU729776B2、AU9961790A1、BR9905766A、EG22626A、HU9904444A2、ID25764A、IL133139A1、JP2003040860A2、JP3358024B2、JP2001131141A2、KR2000035763A2、PL336866A1、TR9902935A2、TW225046B、US6603044B1、ZA9907318等。endprint

5 上市及登記情況

氟蟲酰胺于2007年上市，銷售額0.4億美元、2011年1.50億美元、2012年達(dá)2.3億美元。

在我國登記情況如下：

該法避免了苛刻的反應(yīng)條件和昂貴試劑的使用，但存在選擇性問題，而且所用原料3-碘代鄰苯二甲酸酐是由3-硝基鄰苯二甲酸通過散德邁爾反應(yīng)合成，工業(yè)上會(huì)產(chǎn)生大量廢水。

（3）鄰苯二甲酰氯法：以鄰苯二甲酰氯為起始原料，先與1，1-甲基-2-甲硫基乙胺反應(yīng)，再與2-甲基-4-七氟異丙基苯胺反應(yīng)得到鄰苯二甲酰胺，再使用碘化試劑N-碘代丁二酰亞胺（NIS）或二碘海因（DIH）在苯環(huán)上引入碘，再經(jīng)氧化制得原藥。

工藝的關(guān)鍵在于碘化反應(yīng)，用二酰胺體作原料，在醋酸鈀的存在下和碘化劑反應(yīng)，能高收率地得到目的物3-碘化物（見下表）。碘化反應(yīng)的位置選擇性與硫原子的氧化狀態(tài)密切相關(guān)。硫醚體和亞砜體都能在3-位選擇性地導(dǎo)入碘原子，而磺化物體卻只能得到6-位碘化物。并且以亞砜體為原料能得到高收率的產(chǎn)物。

此法前期反應(yīng)能避免同分異構(gòu)體的產(chǎn)生，且避免了產(chǎn)生大量廢水，收率高，屬清潔生產(chǎn)工藝。

（i）N2-[1，1-二甲基-2-（甲亞砜基）乙基]-Nl-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-（三氟甲基）乙基}苯基-1，2-苯二甲酰胺的合成： 將18.78g鄰苯二甲酰氯在40℃以下滴加到含有7.59g/55ml的氫氧化鈉水溶液、11.03g 2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺和55ml 1，2-二氯乙烷的混合物中。在40℃攪拌30 min，分層，得到N-[1，1-二甲基-2-（甲硫基）乙基]鄰苯二甲酰亞胺的1，2-二氯乙烷溶液。在60℃將該溶液和9.89g 35%過氧化氫慢慢地同時(shí)滴加到24.18g 2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-（三氟甲基）乙基]苯胺、0.44g對(duì)甲苯磺酸水合物和13.75 ml 1，2-二氯乙烷中。在60℃攪拌1h。在同溫度下將亞硫酸鈉水溶液滴入反應(yīng)混合物中，以分解過量的氧化劑。隨后用碳酸氫鈉水溶液中和，分層，待有機(jī)層慢慢冷卻至20℃，析出結(jié)晶，過濾，水洗，干燥，得產(chǎn)物41.7g，收率83%。

（ii）氟蟲酰胺的合成：將10g N2-[1，1-二甲基-2-（甲亞砜基）乙基]-Nl-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-（三氟甲基）乙基}苯基-1，2-苯二甲酰胺、40ml N，N-二甲基乙酰胺、3.9g 1，3-二碘-5，5-二甲基海因（DIH）和12mg醋酸鈀的混合物在80℃加熱3h。減壓除去溶劑，把濃縮物溶解在23ml甲苯中，溶液用硫代硫酸鈉水溶液和水洗凈后得N2-[1，1-二甲基-2-（甲亞砜基）乙基]-3-碘-Nl-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-（三氟甲基）乙基}苯基-1，2-苯二甲酰胺的有機(jī)層，有機(jī)層直接用于下一步。加入0.8g甲酸和0.41g濃硫酸，在60℃滴加2.03g 35%過氧化氫，60℃攪拌4h。反應(yīng)混合物加入亞硫酸鈉水溶液，分解過量的氧化劑。反應(yīng)混合物冷卻后用氫氧化鈉水溶液中和，析出結(jié)晶，過濾，水洗，干燥，得10.85g產(chǎn)品。收率87%。熔點(diǎn)：213-217℃。

7 防治對(duì)象及應(yīng)用

氟蟲酰胺主要用于防治蔬菜、水果、水稻和棉花上的鱗翅目害蟲，對(duì)成蟲和幼蟲均有優(yōu)良活性，作用迅速、持效期長，與傳統(tǒng)殺蟲劑無交百抗性，對(duì)與除蟲菊酯類、苯甲酰脲類、有機(jī)磷類、氨基甲酸酯類已產(chǎn)生抗性的小菜蛾三齡幼蟲具有很好的活性，適用于抗性治理。

國內(nèi)使用的主要是20%的水分散粒劑，用于防治白菜上的甜菜夜蛾和小菜蛾，用藥量45～50g/hm2，使用方法噴霧。

氟蟲酰胺對(duì)幾乎所有的鱗翅目類害蟲均具有很好的活性，EC50值在1.0mg（a.i.）/L以下，對(duì)鱗翅目之外的害蟲活性并不高。氟蟲酰胺對(duì)小菜蛾成蟲的EC50為0.21mg（a.i.）/L，與氯氟氰菊酯相當(dāng)；對(duì)2齡幼蟲的活性最高，EC50為0.004mg（a.i）/L，是氯氟氰菊酯的60倍，但對(duì)卵無活性。對(duì)斜紋夜蛾1齡幼蟲最有效，3齡和5齡幼蟲次之。氟蟲酰胺與氯氟氰菊酯、滅多威、丙溴磷、多殺菌素相比，即使對(duì)5齡幼蟲也顯示了很高的活性。盡管如此，在田間應(yīng)用時(shí)，為了更有效地防治害蟲，應(yīng)在幼蟲期使用。

8結(jié)論

氟蟲酰胺具有高效、殘效期長、作用迅速、毒性低、對(duì)天敵安全等特點(diǎn)，對(duì)幾乎所有的鱗翅目類害蟲均具有很好的防治效果，主要用于蔬菜、水果、水稻和棉花防治鱗翅目害蟲。因其獨(dú)特的作用方式，對(duì)其他殺蟲劑無交叉抗性，可幫助解決日益增長的殺蟲劑抗性問題，適用于抗性害蟲和害蟲綜合治理。采用鄰苯二甲酰胺催化碘化工藝制備氟蟲酰胺，收率高、工藝條件溫和、廢水少、屬清潔生產(chǎn)工藝。endprint