熊去氧膽酸對嬰兒肝炎綜合征炎癥細胞因子的影響

朱　磊，朱俊嶺，鈕明楊，胡　丹，祁伯祥(徐州市兒童醫院，江蘇徐州221006)

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熊去氧膽酸對嬰兒肝炎綜合征炎癥細胞因子的影響

朱磊，朱俊嶺，鈕明楊，胡丹，祁伯祥△
(徐州市兒童醫院，江蘇徐州221006)

［摘要］目的:觀察熊去氧膽酸治療嬰兒肝炎綜合征的臨床療效，并初步探討其藥理機制。方法:選擇76例嬰兒肝炎綜合征患兒為研究對象，根據治療方法不同分為常規治療組及熊去氧膽酸治療組，另選擇同期門診體檢健康兒童20名作為對照組。常規治療組給予抗病毒、護肝等治療，熊去氧膽酸治療組在常規治療組基礎上加用熊去氧膽酸(10 mg· kg(－1)·d(－1))，療程為2～3周。治療2周后，比較常規治療組和熊去氧膽酸治療組治療前后血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽汁酸(TBA)和TNF-α、IL-6的變化情況。結果: (1)嬰兒肝炎綜合征患兒血清TNF-α和IL-6均明顯高于對照組(P＜0.01)。(2)常規治療組患兒治療后血清TBIL、DBIL、ALT、GGT、TBA及TNF-α和IL-6均較治療前下降，差異有統計學意義(P＜0.01)。(3)熊去氧膽酸治療組患兒治療后血清TBIL、DBIL、ALT、GGT、TBA及TNF-α和IL-6均較常規治療組顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.01)。結論:在常規治療基礎上加用熊去氧膽酸能更有效減輕嬰兒肝炎綜合征患兒全身炎癥反應，減輕肝臟損傷。

［關鍵詞］熊去氧膽酸;嬰兒肝炎綜合征;細胞因子

Effects of ursodeoxycholic acid on proinflammatory cytokines in children with infantile hepatitis syndrome

ZHU Lei，ZHU Jun-ling，NIU Ming-yang，HU Dan，QI Bo-xiang
(Xuzhou Children’s Hospital，Xuzhou 221006，China.E-mail: xuzhoupicu2@163.com)

［ABSTRACT］AIM: To observe the effect of ursodeoxycholic acid (UDCA) on the treatment of infantile hepatitis syndrome (HIS) and to investigate its mechanism.METHODS: The children with infantile hepatitis syndrome were divided into conventional treatment group and the UDCA treatment group.Twenty healthy children were selected as normal control.The children in conventional therapy group were given antiviral and hepatoprotective treatments.The children in UDCA treatment group were given ursodeoxycholic acid (10 mg· kg－1·d－1) in addition to the conventional treatment group for 2 to 3 weeks.The levels of total bilirubin (TBIL)，direct bilirubin (DBIL)，alanine aminotransferase (ALT)，glutamyltransferase (GGT)，total bile acids (TBA) and TNF-α，IL-6 were detected before admission and 2 weeks later.RESULTS: The levels of TNF-α and IL-6 were significantly higher in the children with IHS than those in the normal control (P＜0.01).The levels of TBIL，DBIL，ALT，GGT，TBA，TNF-α and IL-6 in conventional treatment group were reduced after therapy (P＜0.01).All the above index in UDCA treatment group were decreased compared with conventional treatment group (P＜0.01).CONCLUSION: On the basis of conventional therapy，ursodeoxycholic acid effectively alleviates the systemic inflammatory response in the children with IHS，reduces the liver damages.

［KEY WORDS］Ursodeoxycholic acid; Infantile hepatitis syndrome; Cytokines

嬰兒肝炎綜合征(infantile hepatitis syndrome，IHS)是指一組于嬰兒期起病、具有肝細胞性黃疸(血清結合膽紅素和未結合膽紅素均增高，以結合膽紅素增高為主)、肝大、質地異常及肝功能損害的臨床癥候群［1-2］。早期明確診斷并及時采取有效的治療措施是遏制其進展的關鍵。近年來，有研究提示［3-4］熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)治療膽汁淤積性肝炎肝硬化及IHS取得了良好的臨床療效，但僅限于初步臨床療效觀察。本研究采用熊去氧膽酸治療IHS，并初步探討其藥理機制。

材料和方法

1臨床資料

2012年3月～2014年5月我院收治入院的IHS患兒76例，經相關檢查已排除先天性膽道閉鎖、膽總管囊腫、藥物中毒性肝炎等疾病，符合IHS診斷標準［1］。其中男41例，女35例，年齡35～110 d，平均58 d。按治療方法分為常規治療組及熊去氧膽酸治療組，每組各38例。另選擇同期門診體檢嬰兒20例作為對照組，其中男12例，女8例;年齡38～125 d，平均62 d，并經詢問病史、體格檢查、實驗室檢查排除肝膽疾病及感染性疾病。家長均知情同意并經醫院倫理委員會批準。3組性別、年齡均無顯著差異，具有可比性。

2方法

常規治療組予以抗病毒、護肝及退黃等常規治療;熊去氧膽酸治療組在常規治療組基礎上加用熊去氧膽酸(優思弗，德國福克制藥股份有限公司生產，批準文號為H20100502) 10 mg·kg－1·d－1，分2次口服。2組患兒治療療程為2～3周。所有入院患兒治療前和治療2周后晨起空腹采集靜脈血5 mL，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)。同時行肝功能檢查，包括總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰轉肽酶(glutamyltransferase，GGT)及總膽汁酸(total bile acids，TBA)。

3統計學處理

采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差(mean±SD)表示，兩樣本比較采用t(或t')檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1正常對照組與IHS組患兒的TNF-α和IL-6水平比較

IHS組患兒的TNF-α和IL-6水平均顯著高于正常對照組(P＜0.01)，見表1。

表1　正常對照組與IHS組患兒TNF-α和IL-6水平的比較Table 1.Comparison of TNF-α and IL-6 levels between normaland IHS children (Mean±SD)

2 2組IHS患兒治療前后TNF-α和IL-6水平變化

常規治療組及熊去氧膽酸治療組在治療后TNF-α和IL-6水平較治療前明顯下降(P＜0.01)。治療前2組患兒的TNF-α和IL-6水平差異無統計學意義;治療后熊去氧膽酸治療組的TNF-α和IL-6水平較常規治療組顯著下降(P＜0.01)，見表2。

表2　 2組IHS患兒治療前后TNF-α和IL-6水平的變化Table 2.The TNF-α and IL-6 levels in the IHS children before and after treatment (Mean±SD.n=38)

3 2組IHS患兒治療前后TBIL、DBIL、ALT、GGT 及TBA水平變化

常規治療組及熊去氧膽酸治療組治療后的TBIL、DBIL、ALT、GGT及TBA水平較治療前下降，差異有統計學意義(P＜0.01)。治療前2組患兒TBIL、DBIL、ALT、GGT和TBA水平差異無統計學意義;治療后熊去氧膽酸治療組上述指標較常規治療組顯著下降(P＜0.01)，見表3。

表3　 2組IHS患兒治療前后TBIL、DBIL、ALT、ALP及TBA水平變化Table 3.Comparison of the TBIL，DBIL，ALT，ALP and TBA levels before and after treatment (Mean±SD.n=38)

討論

嬰兒肝炎綜合征病因較復雜，不同病因導致預后不同，其中最常見病因為病毒感染。其主要病理改變為肝臟細胞的變性、壞死，同時伴有纖維結締組織增生及炎癥細胞浸潤等［5］。目前治療一般以抗病毒、護肝、改善肝細胞功能、補充維生素及退黃等為主。熊去氧膽酸是無毒性的親水膽酸，具有保肝利膽作用［4］，是治療成人淤膽型肝硬化患者的一線藥物，近年來在兒科中也逐漸開始應用，其在體內能發揮以下作用: (1)通過激活體內膽酸代謝關鍵的FXR信號通路，抑制膽汁酸的合成，降低疏水性膽汁酸在小腸重吸收，降低血清膽汁酸水平，減少膽汁酸的肝毒性［6-7］; (2)通過激活鈣離子、蛋白激酶C (protein kinase C，PKC)信號通路，激活分裂活性蛋白激酶來增強膽汁淤積肝臟細胞的分泌能力，達到抗膽汁淤積的作用［8］; (3)免疫調節，抗氧化作用，抑制肝細胞凋亡［9］。本研究結果顯示，IHS患兒加用熊去氧膽酸治療后肝功能生化指標TBIL、DBIL、ALT、GGT及TBA均較治療前下降，且效果優于傳統治療組。上述指標的下降證實了熊去氧膽酸具有護肝利膽及退黃的功效，這與既往研究相符合［3-4］。

TNF-α及IL-6主要是由激活的單核-巨噬細胞產生，是炎癥反應的敏感標志物，具有多種生物學效應，參與介導多種疾病的發生、發展［10-12］。Ding等［13］研究發現發現血清TNF-α、IL-6水平升高促進了膽汁淤積和肝損傷的發生發展，提示炎癥反應參與IHS的病理過程，這與本研究結果相一致。另外本研究發現熊去氧膽酸治療后IHS患兒血清TNF-α、IL-6較觀察組明顯降低，提示其能顯著減輕全身炎性反應。Cheng等［14］發現伴刀豆球蛋白A介導的肝炎大鼠模型血清TNF-α、IL-6水平明顯升高，硫化氫通過降低TNF-α、IL-6等炎癥因子水平，抑制細胞凋亡等途徑減輕肝損傷。孫湛等［15］研究亦證實黑木耳提取物通過降低膿毒血癥大鼠血清TNF-α、IL-6等炎癥細胞因子水平，從而達到保護肝功能的作用，這均與本研究有相通之處。

總之，在常規治療的基礎上，加用熊去氧膽酸治療IHS能顯著改善TBIL、DBIL、ALT、GGT及TBA等臨床指標，其機制可能與減少TNF-α、IL-6等細胞因子生成、抑制炎癥反應有關。

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·綜述·

通訊作者△Tel: 0516-85583735; E-mail: xuzhoupicu2@163.com

［收稿日期］2014-11-12［修回日期］2015-03-20

［文章編號］1000-4718(2015)06-1142-03

［中圖分類號］R363; R725

［文獻標志碼］A

doi:10.3969/j.issn.1000-4718.2015.06.031