白介素拮抗劑治療強直性脊柱炎的研究進展

黃少輝 丁曉煜

白介素拮抗劑治療強直性脊柱炎的研究進展

黃少輝 丁曉煜

強直性脊柱炎是一種慢性炎癥性疾病，常累及骶髂關節，引起脊柱強直和纖維化，也可侵犯全身多個系統。針對強直性脊柱炎的傳統治療主要采用非甾體抗炎藥及改變病情抗風濕藥，但起效較慢，效果不佳。目前，臨床上常采用腫瘤壞死因子生物拮抗劑治療，但部分病人對其反應不佳，白介素在強直性脊柱炎發生、發展過程中發揮著重要作用，白介素拮抗治療強直性脊柱炎的研究已大量展開，在未來具有良好前景。

強直性脊柱炎；白介素17；白介素23；白介素1

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)屬于脊柱關節炎（spondyloarthritis，SpA），是一種慢性進行性疾病，與遺傳標記物人類白細胞抗原HLA-B27的表達密切相關，脊柱為其主要病變部位，常累及骶髂關節，引起脊柱強直和纖維化，也可侵犯全身多個系統，造成眼、肺、肌肉、骨骼等關節外病變。針對

AS的傳統治療主要采用非甾體抗炎藥及來氟米特、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺等改變病情抗風濕藥(disease modifying antirheumatic drug,DMARD)來減輕患者的炎性疼痛，但起效較慢，很難阻滯或延緩疾病的發展。

目前，AS發病機制尚不確定，但以HLA-B27為發病核心[1]，以細胞因子為關鍵途徑[2]的免疫假說理論通過大量的研究已經得到了普遍認可,免疫假說顯示細胞因子網絡異常為AS病理機制的重要特征，細胞因子是由免疫細胞以及其他類型細胞主動分泌的一類小分子量可溶性蛋白，在炎癥反應中，能影響和協調包括自然免疫和特異性免疫反應中的細胞間的免疫應答。近年來，細胞因子在AS的炎癥過程中所發揮的作用成為風濕病研究重點，針對各種細胞因子的拮抗治療也應運而生，腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑是目前較常應用于AS臨床治療的生物制劑，在

AS等自身免疫性疾病治療中具有起效快、療效卓越、能延緩骨質侵蝕及不良反應少等優點[3-4]，但在臨床治療中，TNF拮抗劑并不是針對所有的患者均效果明顯，這就急迫地需要不依賴于

TNF靶點的新型細胞因子拮抗劑。而白介素(IL)作為免疫細胞間相互作用的重要因子，在AS疾病發生、發展過程中發揮著重要作用，針對白介素的拮抗治療成為繼TNF拮抗劑之后的又一熱門研究熱點。

1 白介素17（IL-17）

IL-17主要由活化的Th17淋巴細胞分泌，Thl7/IL-17炎癥軸在AS中發揮重要致炎作用，IL-l7可直接或間接的抑制軟骨細胞及成骨細胞中基質的產生，通過誘導基質金屬蛋白（MMP）及一氧化氮合成酶（NOS）的生成和功能而參與軟骨破壞；IL-17還可增加核因子κB受體活化因子配體(RANKL)在成骨細胞中的表達水平，促使破骨細胞生成，參與骨的侵蝕；IL-17可與上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞、單核細胞和樹突狀細胞相互作用，促使其釋放IL-1、TNF、IL-6等炎癥因子，并產生協同作用，放大炎癥[5]。AS作為一種慢性、進行性炎性疾病，患者血清中IL-17水平較正常偏高[6],導致了IL-1、IL-6、IL-8、TN F等炎癥因子異常，使AS炎癥反復發作，加劇炎性骨破壞，使骨破壞與新骨形成的進程加快，促進了AS病情進展 。

2 IL-17拮抗劑

Secukinumab為新型完全人源化的抗IL-l7單克隆抗體。在多項研究中已經證實，其在治療銀屑病及銀屑病關節炎中具有顯著療效[7-8]。在一項雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，30例活動性AS患者分別兩次接受Secukinumab 10mg/kg靜脈注射及安慰劑治療，結果顯示：6周后實驗組與安慰劑組相比，24例受試者中有23例患者炎癥得到有效的控制，ASAS20應答率顯著高于安慰劑組，治療期間發生皮下膿腫1例[9]。Secukinumab是一種新型非TNF抑制生物靶向療法，能夠很快的有效降低AS病人臨床及生物學炎癥指標，而且副作用少，因此極有可能成為下一種廣泛應用于AS治療的生物制劑，但還需大量的研究才能進一步肯定其作用。

3 白介素23（IL-23）

IL-23主要由巨噬細胞、樹狀細胞分泌，可與Thl7表面的IL-23受體復合物結合，并將信號傳遞到Thl7細胞內，提高Thl7的存活水平和擴增能力，明顯增加IL-17的表達水平[10-11]。阻斷IL-23的小鼠體內Thl7數量明顯減少，IL-17水平也被明顯抑制[12-13]。因此，IL-23的水平異常，可極大改變Thl7的存活狀態和功能特性。多項實驗證明AS患者體內IL-23水平較正常對照者明顯升高，并且與疾病活動度(由BASDAI評分得出)平行[6,14]。IL-23能夠明顯升高培養的AS患者和健康對照者外周血單個核細胞（PBMCs）上清IL-17水平,AS患者升高更顯著[6]。綜上所述，IL-23能夠誘導IL-17的產生,而且AS患者的PBMCs對IL-23刺激的反應更明顯，AS患者中表達升高的IL-23可能通過誘導IL-17的產生而使后者在AS的發病中發揮作用。

4 IL-23拮抗劑

Ustekinumab(UST)是完全人源化的抗IL-12/IL-23 p40亞基的單克隆抗體,在多項研究中證實對銀屑病及銀屑病關節炎有顯著效果[15-16]。美國食品與藥品管理局和歐洲藥品管理局已經批準用于銀屑病及銀屑病關節炎的治療。在一項前瞻性、開放性、無對照的理論驗證臨床試驗中，20例活動性AS患者分別在第1、4、16周接受UST 90mg皮下注射，結果顯示：24周后患者ASAS40應答率達到65%，50%的患者達到ASDAS臨床重要緩解，20%達到部分緩解，其中35%患者ASDAS評分小于1.3。在UST治療期間MR檢查提示關節炎癥反應明顯減輕，且患者攝入NSAID用量顯著降低[17]。另外有實驗證明UST對克羅恩病也具有良好效果[18]。綜上所述，UST在免疫性疾病特別是AS治療應用中具有極大的潛力。

5 白介素1（IL-1）

IL-1主要由巨噬細胞、B淋巴細胞、樹狀細胞等分泌，是細胞因子網絡的關鍵因子，可誘導COX-2基因轉錄，但對

COX-1基因幾乎無影響。COX-2基因的反應產物前列腺素與AS骨破壞密切相關，參與介導細胞凋亡骨吸收、抑制平滑肌細胞增殖以及減少黏蛋白的合成，IL-1還可促進骨髓細胞形成破骨細胞，并介異IL-6誘導破骨細胞的形成[19]。實驗證明AS患者血清IL-1水平較正常對照組顯著升高,并與AS患者的

MASES呈正相關，說明IL-1與AS的發生發展可能有關[20]。

6 IL-1受體拮抗劑

Anakinra是重組非糖基化人IL-1受體拮抗劑，能競爭性的與IL-1型受體相結合，從而阻滯其在多個組織和器官中的生物活性。Tan等應用Anakinra治療9例急性期AS，給予每日皮下注射100mg，3個月后BASDAI、強直性脊柱炎生活質量問卷（ASQoL）及實驗室炎癥反應指標C反應蛋白和紅 細胞沉降率均表現出顯著改善，ASAS20應答率達到67%，最初MR掃描確定的3 8個附著點炎和骨炎區域，治療后有23個（61%）區域改善，但同時也觀察到一些新的區域出現新的附著點 炎和骨炎，這表明Anakinra對活動性AS治療有效，但可能無法完全抑制

AS的病程進展[21]。

綜上所述，多種白介素拮抗劑均可抑制AS炎癥反應，緩解患者癥狀、減輕關節損害，改善患者生活質量，但其廣泛應用還需經過長期的臨床試驗。在未來，通過對AS發病機制更深入地研究、探討，生產更加多樣化、更有效、更經濟的生物制劑，對飽受

AS疾病折磨的患者是非常重要的。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.34.005

甘肅 747000 甘肅省甘南州武警甘肅總隊醫院甘南分院 （黃少輝 丁曉煜）

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