早產兒支氣管肺發育不良的炎癥相關因素研究進展

莫煒明

早產兒支氣管肺發育不良的炎癥相關因素研究進展

莫煒明

支氣管肺發育不良常見于早產兒，其死亡率高，患兒常常遺留認知以及行為障礙等后遺癥，嚴重影響早產兒的生存質量。目前早產兒BPD發病率呈上升的趨勢，發病機制尚不明確。本文針對近年早產兒BPD的炎癥相關因素以及防治措施研究進展做一綜述，以能夠為早產兒BPD的防治提供幫助。

早產兒；支氣管肺發育不良；相關因素

氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)，是一種常見于早產兒的慢性肺部疾病，死亡率比較高，幸存者往往伴有認知與行為障礙等后遺癥[1]。隨著近年來醫療技術的快速發展，圍產醫學和新生兒救治技術的不斷提高，早產兒存活率顯著提高，但是早產兒BPD的發病率卻無下降。到目前為止，國內外尚未研究出防治早產兒BPD的切實有效的方法。因此深入研究早產兒BPD的發病的相關因素成為近年來研究的重點。

1 感染

BPD是早產兒的慢性肺部疾病，目前BPD發病機制并不十分明確，現認為感染可引起胎兒以及早產兒肺部炎癥反應，導致大量炎癥細胞，尤其是巨噬細胞和中性粒細胞等細胞因子在肺部聚集并釋放炎癥因子，而引起肺部表面活性物質失活，造成內皮細胞和上皮細胞損傷[2]。有關學者研究表明[3-4]，早于30周分娩的產婦中均存在不同程度的絨毛膜羊膜炎，而小于28周的產婦絨毛膜羊膜炎發生率高達90%以上，由于絨毛膜羊膜炎導致胎兒存在于炎癥的環境中，其中炎癥因子將會直接導致胎兒肺部損傷，同時也將會影響肺微血管發育。有關學者研究表明[5]，早產兒BPD發病過程中，有多種炎癥因子參與其中，最為顯著的有白細胞介素-6、轉化生長因子GI以及TNF-α、IL-8、IL-10等。其中我國學者楊傳忠研究表明[6]，臨床通過檢測78早產兒臍帶血中IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平發現，胎兒在宮內發生炎癥反應時,可引起IL-1β、IL-6、IL-8等濃度的增加，同時IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α陽性與母體炎癥反應也具有顯著的相關性。由此可見，宮內感染也是造成早產兒BPD發生的危險因素之一。

2 氧化應激

由于早產兒出生后肺部發育不完善，肺部表面活性物質缺乏，所以需要對新生兒實施氧療，而高氧濃度很容易導致患者肺部炎癥細胞聚集[7]，進而造成內皮細胞和上皮細胞的壞死、凋亡，最終導致患兒肺泡血管發育障礙。由于早產兒不能維持正常血氧飽和度，所以高濃度氧療被認為是BPD發生的重要因素。國外學者Bhandari[8]等有關學者認為對高氧濃度誘導的肺損傷實施抑制炎癥細胞遷入肺組織具有很好的保護作用吸人高濃度氧后使機體產生氧自由基,具有高度活性的氧自由基可以氧化細胞膜不飽和脂類和細胞內的多種酶,干擾細胞的代謝,進而損壞細胞結構，該研究還表明，肝細胞生長因子，蛙皮素，血管內皮生長因子以及單核細胞趨化蛋白-1，IL-1、6、8、10，TGF-β，TNF-α等細胞因子都與高氧濃度誘導肺部損傷有關。氧損傷在宏觀上主要指缺氧中毒，在微觀上主要指活性氧類物質（AOS）造成的損傷。缺氧、缺血、炎癥等氧化還原過程及吸入高濃度氧均可使活性氧類物質（AOS）升高。早產兒抗氧化能力較弱，吸入低濃度的氧氣、炎癥等均可引起嚴重的氧化應激，損傷肺組織，影響肺泡化及肺血管的發育[9]。而高水平濃度的輔助供氧可促使更持久的肺疾病，可見氧化與抗氧化失衡對BPD的發生有促進作用。因此，抗氧化治療被認為是一種潛在的預防或治療BPD的手段。

3 遺傳因素

有關人員研究表明[10]，遺傳也是導致早產兒發生BPD的一個重要的因素。其中遺傳主要是指早產兒自身對毒性因子的耐受能力。還有學者[11]通過對孿生子患者進行研究發現，遺傳易患性對BPD的發病有很大的影響，早產兒BPD患者氣道分泌物中干擾素-γ和IL-10的水平明顯高于沒有發生BPD患兒的水平，表明出生時呼吸道細胞IL-10基因表達能夠增加對早產兒BPD發病預測的敏感性。

4 治療

綜合上述研究可以發現，目前多數學者認為早產兒BPD發生因素與驗證有密切相關，尤其是TNF-α和IL-1β炎癥因子是重要的炎癥介質。因此，臨床早產兒BPD治療中，應加強抑制炎癥因子才能有效防治疾病的發生[12]。目前，臨床上常常使用阿奇霉素以及腎上腺糖皮質激素等藥物治療BPD，但是由于激素治療發生不良反應而使其在臨床早產兒BPD治療中受到爭議。隨著國內外醫學技術的研究進展，提出rhEPO可能通過減少前炎癥IL-1β和TNF-α表達對BPO具有保護性作用[13-14]。國外學者研究表明[15]，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）不但可以在體內外刺激血管內皮細胞增殖和血管形成，還可以刺激血形成作用與其促進骨髓內皮前體細胞移動，歸巢至缺血組織具有密切關系，也鞥能夠和VEGF協同作用從而發揮相應的血管效應，其還有抗凋亡、抗氧化以及調節炎癥反應等作用。而重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO)與EPO具有相同的生物學活性，同時rhEPO能夠有效通過抑制NF-κB火花保護脂多糖而造成肺損傷[16]，同時起也能夠有效保護高氧導致的肺損傷。筆者通過對40例早產兒吸氧后的不同時間點的血漿及 BALF中IL-1β和TNF-α質量濃度變化與支氣管肺發育不良發生及嚴重程度的關系分析發現，IL-1β和TNF-α質量濃度變化在一定程度上可以評價新生兒BPD的發生、程度，而臨床應用重組促紅細胞生成素防治早產兒支氣管肺發育不良，對于減少支氣管肺發育不良的發生，提高早產兒生存質量、降低圍產兒死亡率、降低醫療費用均有重要意義，說明重組促紅細胞生成素治療效果，為BPD在臨上治療提供新方法。

5 小結

綜上所述，感染、氧化應激以及遺傳等炎癥相關因素是造成早產兒BPD發病的關鍵因素，除上述因素外，可能還有其他導致BPD發病的因素，因此還需要廣大醫學研究人員進一步加強研究，以早期明確早產兒BPD發病因素，為臨床BPD的防治提供依據，達到改善BPD患兒預后的目的。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.005

廣西壯族自治區衛生廳自籌經費科研課題（ Z2014182）

廣西 541002 廣西壯族自治區南溪山醫院新生兒科（ 莫煒明）