吸入性肺炎生物學標志物的研究

陸芹芹，李培杰，王曉琴，牛宏濤

(蘭州大學第二醫院 重癥醫學二科，甘肅 蘭州 730030)

·綜 述·

吸入性肺炎生物學標志物的研究

陸芹芹，李培杰，王曉琴，牛宏濤

(蘭州大學第二醫院 重癥醫學二科，甘肅 蘭州 730030)

在重癥監護病房口咽分泌物或胃內容物誤吸具有較高的發病率，可導致化學性、阻塞性或(和)感染性肺炎發生。由于誤吸缺乏典型的臨床或實驗室特點，因此其診斷困難，既往所采用的生物學標志物具有局限性，目前仍缺乏診斷吸入性肺炎的金標準。α-淀粉酶是由唾液腺和胰腺分泌的蛋白質，正常情況下在呼吸道分泌物或肺泡灌洗液中不能檢測到。新近有學者在氣管插管患者中發現，支氣管肺泡灌洗液淀粉酶檢測可作為診斷吸入性肺炎的生物學標志物，作者對此作一綜述。

吸入性肺炎； 診斷； 生物學標志物；α-淀粉酶; 文獻綜述

由于鎮靜、管飼(ETF)、意識障礙及氣管插管等因素破壞了氣管及食管的防御機制，誤吸在臨床上具有較高的發病率，尤其在ICU，誤吸是肺炎的主要原因，有較高的總體發病率及死亡率[1]。研究表明不同人群誤吸發病率不同，正常人群睡眠中約45%；意識障礙患者約70%；ETF患者為0～40%；氣管插管患者為50%～75%。誤吸在不同人群是否發展成肺炎由宿主因素(患者年齡、免疫狀況、潛在疾病及并發癥)和吸入物因素(量的多少、酸性或中性pH值、顆粒或非顆粒、是否存在致病菌及致病菌的生物學毒力)決定。誤吸發展成肺炎的概率:麻醉患者0.03%[2-3]，藥物中毒致昏迷患者10%[4]，社區性肺炎患者5%～15%[5-6]，療養院患有肺炎患者20%[1]。誤吸后可出現一系列肺部癥狀和體征，包括局限性肺炎、肺部感染、呼吸道阻塞、肺不張、支氣管痙攣、支氣管炎、支氣管擴張、聲音嘶啞、肺膿腫、膿胸、肺出血、肺間質纖維化、類脂質肺炎和急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[1,7]。盡管吸入性肺炎在臨床上具有較高的發病率，但其診斷卻是一個難題。由于既往研究中所采用的吸入性肺炎定義的不同(目睹事件、胸片浸潤影、胃或口咽分泌物熒光染色標記、內窺鏡檢查、食管pH動態監測)及臨床確診標準的不同，吸入性肺炎的確診很困難[1,8]。

1 吸入性肺炎

北美危重病峰會誤吸共識定義吸入性肺炎是指由吸入物介導的肺實質性炎癥，存在影像學改變。

1.1 吸入性肺炎的分類

根據誤吸物性質的不同，吸入性肺炎通常分為3類，一類為吸入物直接損傷肺組織引起肺的化學性炎癥，有國外學者將其冠名為aspiration pneumonitis，如吸入胃酸之后出現的肺炎(又稱Mendelson綜合征)；另一類為吸入固體物質引起阻塞性不張和炎癥；第3類為誤吸(aspiration)含有定植細菌的口咽分泌物引起的細菌性肺炎，此類最為常見[9]。

1.2 吸入性肺炎的生物學標志物

因食用色素法[10-12]及葡萄糖氧化酶檢測法[13-14]安全性及敏感性較差，近年來已淘汰。目前常用的生物學標志物包括胃蛋白酶測定、吞噬脂質的肺泡巨噬細胞計數法、可溶性髓樣細胞觸發受體-1檢測法、患者呼出氣冷凝液中白細胞三烯檢測法及一些潛在的生物學標志物。

1.2.1胃蛋白酶

胃蛋白酶檢測法是由Anson[15]提出，Badellino等[16]建立該方法的家兔模型。實驗組：將人的胃液2 ml·kg-1注入24只家兔氣管中，10只對照組注入同等量的生理鹽水。注入后15、30與60 min收集支氣管肺泡灌洗液(BAL)。實驗組15、30、60 min后BAL中可檢測到胃蛋白酶分別為 8、6及5只，對照組所有時間段均未檢測到胃蛋白酶。由于Anson的檢測方法依賴于胃蛋白酶水解血紅蛋白基質的活性，因此不適用于檢測肺堿性環境中的胃蛋白酶。這也解釋了30、60 min后陽性樣本量逐漸減少的原因。Metheny等[17]于2004年再次證實了該實驗：使用Anson法對來自危重患者的102份氣管分泌物樣本進行分析，其中2份樣本含有一定數量的胃蛋白酶(66.2、83.1 μg·ml-1)，由于Anson法不僅可以檢測胃蛋白酶，其他各種蛋白同時也可以檢測到，因此該2份樣本中的胃蛋白酶檢測值可能高于實際值。隨后Farhath等[18-19]使用測定胃蛋白酶及胃蛋白酶原的方法檢測新生兒支氣管肺發育不全。由于肺內的堿性環境可影響胃蛋白酶的活性監測，因此該方法結果的準確性較低，且缺乏實用性[20]。

1.2.2BAL吞噬脂肪的巨噬細胞(LLAMs)計數法

BAL LLAMs計數法即在顯微鏡下檢查BALF中LLAMs數，并根據肺泡巨噬細胞內脂肪含量的多少分0～4級不同的等級：0級，無乳白色；1級1/4乳白色；2級1/4～1/2乳白色；3級1/2～3/4；4級完全乳白色。將100個巨噬細胞的等級總和(即LLAMs指數：0～400)進行評分。首先對該計數法進行前瞻性研究的是1985年Corwin和Irwin，對各種肺實質性疾病患者BALF進行油紅O染色，并檢測LLAMs計數作為誤吸標志物。即在一項半定量實驗中， 49例肺實質性疾病患者(其中9例誤吸患者，40例非誤吸患者)及正常對照組納入試驗。結果顯示誤吸組LLAMs指數平均數為207±80，顯著高于非誤吸組的121±97(P<0.02)及正常對照組的平均數0.6±1.7(P<0.001)。LLAMs指數≥100的敏感性和特異性分別是100%和57%。從而得出結論將LLAMs計數作為誤吸的非特異性標志物，可將該計數方法作為診斷肺實質性疾病誤吸的排除性標準[21]。1997年Admas等[22]進行的研究顯示LLAMs指數≥100的敏感性為94%，特異性為89%，陽性預測值為71%，陰性預測值為98%。

然而近年來的研究并沒有顯示LLAMs與誤吸之間有重要的相關性。Bauer等[23]在研究慢性誤吸診斷及LLAMs計數相關性時發現誤吸組及非誤吸組具有很大重疊，因此不建議單獨使用LLAMs計數作為診斷慢性吸入性肺部疾病的標準。事實上，無論是否存在誤吸，LLAMs計數影響因素較多，例如：新生兒靜脈脂質征患兒的LLAMs計數明顯高于陰性患兒。高LLAMs計數同樣見于肺脂肪栓塞、鐮狀細胞性貧血、急性胸部綜合征、肺癌、有機粉塵吸入患者，根據疾病特征，肺泡蛋白沉積癥、化療、移植物抗宿主反應、閉塞性細支氣管炎患者同樣也可能會升高[8]。吞噬脂質肺泡巨噬細胞本身對于診斷誤吸已缺乏診斷特異性，尤其是采用計數法，它們對于誤吸的診斷和治療的輔助作用十分有限。

1.2.3可溶性髓樣細胞觸發受體-1

髓樣細胞觸發受體(TREM)是2008年發現的細胞膜受體，是免疫球蛋白超家族的一個受體家族，包括3個激活型受體(TREM-1、TREM-2、TREM-3)和1個抑制型受體(TREM like transcript-1，TLT-1)。TREM-1主要表達于血液中性粒細胞、單核細胞表面，選擇性地表達于肺泡液、腸液及其他體液的巨噬細胞表面[24-25]，能夠增強Toll樣受體(toll like receptor，TLR)介導的炎癥反應，具有放大急、慢性炎癥反應的作用。可溶性髓樣細胞觸發受體-1(sTREM-1)是其一個亞型，測定體液中sTREM-1最先是作為感染特異性標志物[26-28]。在一些非感染性疾病如多發傷后全身系統性炎癥反應[29]、炎癥腸病[30]、類風濕性關節炎患者滑囊液等[31]，sTREM-1也有升高的報道。

一項檢測血液及肺泡液sTREM-1水平鑒別細菌性肺炎及吸入性肺炎的研究發現，sTREM-1在250 pg·ml-1時對吸入細菌性肺炎患者診斷的敏感性和特異性分別是65.8%和91.9%[32]。由于缺乏有效的研究，sTREM-1在診斷誤吸實用性研究受限。雖然有發展可能，但sTREM-1臨床實踐的有效性有待于進一步前瞻性的研究。

1.2.4呼出氣冷凝液中白細胞三烯

白細胞三烯是來源于花生四烯酸的酸類物質，在炎癥反應中其起炎癥介質的作用，尤其是在哮喘患者中。白三烯是一種作用強烈的炎癥介質，可強烈地吸引中性粒細胞、嗜酸粒細胞、單核細胞至炎癥部位，在呼吸道感染或炎癥疾病中可促進白細胞活化并向肺或氣管內聚集[33]，白三烯在誤吸酸性物質導致肺損傷中也起著重要作用[34]。國外一項實驗研究顯示，社區獲得性肺炎患兒呼出氣冷凝液中白細胞三烯的濃度均高于健康對照組[35]。盡管該項技術尚未標準化，由于方法安全、無創，不加重原有的疾病或感染，呼出氣冷凝液白細胞三烯在肺部炎癥及誤吸診斷標志物方面是一項很有前途的技術。

1.2.5潛在的生物標記物

氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)-1是在肝細胞及腸黏膜細胞中表達的線粒體酶，在鳥氨酸循環中催化氨及二氧化碳形成氨基甲酰磷酸。在研究肝臟蛋白質代謝失調時發現，膿毒癥患者CPS-1釋放增加[36]。CPS-1是否可用于局限性炎癥，例如不伴有膿毒癥肺炎，或鑒別感染性或非感染性誤吸尚需進一步探索。內皮素ET-1及前體是內皮素系統的一部分，參與許多病理生理調節過程，例如膿毒癥[37]。測定281例社區獲得性肺炎患者循環中內皮素-1顯示，內皮素-1的濃度與疾病的嚴重程度及預測死亡率、入住ICU率明顯相關[38]。和肽素是由39個氨基酸所合成的短肽，是血管加壓素的前體。一項納入545例呼吸道感染患者的前瞻性研究顯示和肽素的水平與疾病的嚴重程度相關，高水平的和肽素預示著預后較差[39]。同樣，在呼吸機相關性肺炎患者，和肽素是死亡率的獨立預測指標[40]。但這些生物學標志物在吸入性肺炎方面的研究目前十分有限，是否可用于診斷吸入性肺炎仍需進一步的臨床研究。

2 α淀粉酶

α淀粉酶可以水解復合碳水化合物，存在于胰腺及唾液腺中，由胰型(PAMS)和唾液型(SAMS)兩種同工酶組成， 正常情況下兩者分別占血清檢測活性的40% 和60%左右。SAMS主要存在于唾液腺，PAMS主要存在于胰腺及其他器官和分泌物，如輸卵管、肺、甲狀腺、扁桃腺、乳汁、汗液等也含有少量淀粉酶， 但因其含量甚微，故對淀粉酶值的影響很小。在肺部感染或肺損傷患者的BAL樣本中未發現特異性淀粉酶，這表明由于淀粉酶分子量大，不能穿過斷裂的肺泡毛細血管屏障[41]。盡管有些細菌可以產淀粉酶，但在人體尚未發現這些細菌[42-43]。因此假設下呼吸道發現淀粉酶是由于口咽和(或)胃內容物的誤吸，淀粉酶越高則誤吸越嚴重[44-45]。

有研究人員[46]進行一項回顧性研究，將280例重癥患者的296份BAL淀粉酶樣本納入研究。分析BAL淀粉酶濃度與誤吸危險因素(吞咽困難、意識改變、心搏驟停、困難插管與圍插管期嘔吐)的關系以及BAL淀粉酶是否可以作為診斷誤吸的標準。結果顯示：BAL淀粉酶濃度隨誤吸危險因素的數量增加而增加(P<0.001)。同微生物培養陰性患者相比，細菌性肺炎患者(cfu/ml≥104)中BAL淀粉酶濃度增高(P<0.001)并隨微生物的增加而增加(P<0.001)。BAL淀粉酶濃度診斷閾值為125.9 U·L-1，即同BAL淀粉酶濃度低于125 U·L-1患者相比，濃度高于125 U·L-1患者細菌性肺炎患病率明顯增加(分別是14.7%和33.3%，P<0.001)，該預測值敏感性為70%，特異性為55%，陽性預測值為33%，陰性預測值為85%。在該項實驗中嚴格規定排除標準：(1) 未行氣管內插管患者；(2) 氣管插管時間>72 h患者(排除呼吸機相關性肺炎的可能性)，若患者插管72 h內有多次BAL淀粉酶結果，則以首次測定結果為準。氣管插管由急診科或麻醉科醫師執行，患者存在持續性聲門下分泌物誤吸則不進行該操作。對于BAL淀粉酶樣本，醫師根據臨床癥狀、胸片及內窺鏡下指示決定所取樣本的肺段；非支氣管鏡BAL淀粉酶樣本醫師根據臨床癥狀及胸片決定。

國內學者于2008年也進行過該項研究：將肺炎鏈球菌、葡萄球菌、克雷伯桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、厭氧菌、白色念珠菌分別在不同培養基上培養后取上清液測定淀粉酶活性；取意識清醒及意識障礙各10例患者的口腔分泌物測定淀粉酶活性；明確誤吸組5例、有誤吸危險因素組50例、無誤吸危險因素組42例患者的血和BAL送檢淀粉酶活性。結果顯示：(1) 各種常見肺炎致病菌培養后淀粉酶活性無明顯升高。(2) 口腔、胃內容物中含有大量淀粉酶。(3) 明確誤吸組及有誤吸危險因素組淀粉酶活性較無誤吸危險因素組淀粉酶活性明顯升高。但誤吸危險因素不同，淀粉酶活性差異無統計學意義(P>0.01)。(4) 診斷誤吸時，支氣管BAL淀粉酶臨界值為150 U·L-1時，其診斷的準確度最高，為83%。診斷吸入性肺炎時，其診斷的準確性為88%。(5) 明確誤吸組和有誤吸危險因素組細菌培養：細菌生長者34例，無細菌生長者21例，兩者BAL淀粉酶活性比較差異無統計學意義(P=0.144)。明確誤吸組和有誤吸危險因素組的BAL培養結果以綠膿桿菌、白色念珠菌、不動桿菌為主。(6) 對明確誤吸組、有誤吸危險因素組中肺炎患者的各項指標進行回歸分析顯示：肺炎PSI分級、血淀粉酶濃度對BAL淀粉酶活性無顯著影響(回歸系數均大于0.1)，而誤吸危險因素對BAL淀粉酶活性有顯著影響[47]。

綜上所述，吸入性肺炎在臨床上具有較高的發病率和死亡率，現有的各種診斷標志物各有其優缺點。要充分而正確地診斷吸入性肺炎，需提高對其的認識，充分認識吸入性肺炎的危害性并根據患者的具體情況選擇合適的診斷標志物；同以往的診斷標志物相比，BALα淀粉酶活性測定對吸入性肺炎的診斷具有較高的特異性、敏感性及相對較長的時間窗，有望成為吸入性肺炎新的生物標志物。但同時該方法仍存在許多不足：首先該研究假定BAL淀粉酶是一種診斷吸入性肺炎有效的生物學標志物，且不存在一種已證實的確診吸入性肺炎的金標準使之與其對比；二是該研究僅限于重癥監護病房中氣管插管患者，對于非重癥、無氣管插管的誤吸患者未做進一步研究；最后也是最主要的缺陷，不能規范BALF的濃度，BALF中淀粉酶隨誤吸后時間的推移濃度變化不能確定，濃度的升高可能是由于稀釋不足或者頻繁操作導致肺損傷所引起。因此仍需進一步的臨床實驗驗證，研發新的微創甚至無創、安全、可靠、有效的吸入性肺炎診斷方法。

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2015-01-12

2015-03-22

陸芹芹(1987-)，女，安徽亳州人，在讀碩士研究生。E-mail:527020985@qq.com

李培杰 E-mail:lipeijielanzhou@hotmail.com

陸芹芹,李培杰,王曉琴,等.吸入性肺炎生物學標志物的研究[J].東南大學學報:醫學版,2015,34(4):648-652.

R446.19； R563.1

A

1671-6264(2015)04-0648-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．034