深度水解蛋白配方奶在早產兒中的臨床研究

尹莉萍，唐月華，陳艷，韓季楠，唐洪麗

(東南大學附屬中大醫院 兒科，江蘇 南京 210009)

·論 著·

深度水解蛋白配方奶在早產兒中的臨床研究

尹莉萍，唐月華，陳艷，韓季楠，唐洪麗

(東南大學附屬中大醫院 兒科，江蘇 南京 210009)

目的:探討深度水解蛋白配方奶(EHF)對胎齡≤34周的早產兒在新生兒監護病房(NICU)住院期間的臨床效果。方法：收集胎齡≤34周入院前尚未開始任何腸內喂養的早產兒118例，隨機分為兩組，觀察組喂養EHF(n=58)；對照組喂養普通早產兒配方奶(SPF)(n=60)至出院，并制定嚴格的剔除標準。早產兒在NICU住院期間，根據胎齡、體重、病情規范腸內喂養時間、喂養方式、初始喂養奶量與添加速度、腸外營養液量與成分，記錄喂養不耐受(FI)、新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)、腸外營養相關性膽汁淤積癥(PNAC)的發生例數以及每日腸內外營養情況及排便情況，監測體格生長發育指標。結果：最終進入研究分析的早產兒101例，觀察組50例，對照組51例。觀察組FI的發生率顯著低于對照組(P<0.05)，但兩組在NEC、PNAC的發生方面差異無統計學意義(P>0.05)。兩組在開奶時間方面差異無統計學意義(P>0.05)，且觀察組腸外營養總時間、達全腸內營養時間、NICU住院時間都短于對照組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組平均每日排便次數顯著增多(P<0.01)，胎糞排盡時間顯著縮短(P<0.01)。兩組在NICU住院期間體重日增長速率(g·kg-1·d-1)、身長周增長速率(cm·周-1)、頭圍周增長速率(cm·周-1)方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)。結論：胎齡≤34周早產兒在NICU住院期間喂養EHF可減少FI發生，促進排便，縮短胎糞排盡時間，并且與喂養SPF相比，早產兒的體格生長發育指標差異無統計學意義。

深度水解蛋白配方奶； 早產兒； 喂養不耐受； 生長發育

早產兒胃腸道功能發育不成熟，極易發生一系列消化問題，如喂養不耐受(feeding intolerance，FI)、胃食管返流(gastroesophageal reflux，GER)、新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、胎糞排出延遲等。既往研究顯示深度水解蛋白配方奶(extensively hydrolyzed formula，EHF)有利于早產兒胃腸道耐受，可減少FI等發病率[1]，盡快達到全腸內營養，減少腸外營養時間和腸外營養導致的一系列并發癥，如腸外營養相關性膽汁淤積癥(parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC)。本研究用EHF喂養34周內早產兒，研究EHF與普通早產兒配方奶(standard preterm formula，SPF)相比能否減少FI發生率、有利早產兒排便，以及能否滿足早產兒在新生兒重癥監護病房(neonatal intensive care unit，NICU)住院期間的營養需求。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究通過東南大學附屬中大醫院臨床研究倫理委員會審查。收集2013年6月至2014年2月在東南大學附屬中大醫院NICU住院的118例早產兒，均征得早產兒監護人同意并簽署書面知情同意書，然后將這些早產兒隨機分為觀察組(喂養EHF,n=58)和對照組(喂養SPF,n=60)。入組標準：(1) 胎齡≤34周；(2) 未開始任何腸內喂養；(3) 入院時心血管、血液、神經系統穩定。剔除標準：(1) 腸內喂養前出現嘔吐、腹脹、消化道出血；(2) 消化道畸形、遺傳代謝性疾病、染色體異常疾病及其他嚴重先天性異常疾病；(3) 腸內喂養前心血管、血液、神經系統不穩定(如休克、彌漫性血管內凝血、頻繁抽搐、昏迷)；(4) 出現腎功能衰竭；(5) 檢查顯示嚴重顱內出血或腦積水；(6) 使用影響胃腸蠕動和胃酸分泌藥物；(7) 發生NEC Ⅲ期需要轉院手術；(8) 死亡或提前出院。根據以上剔除標準，最終進行隨訪的早產兒共101例，觀察組50例，對照組51例，隨訪2周期間無一例失訪，隨訪率100%。

1.2 研究方法

1.2.1喂養時間 一般為生后24 h內喂養，出現以下情況者則推遲到生后48 h內喂養：(1) 出生體重<1 000 g;(2) 出生時有明顯窒息史(Apgar評分≤5分);(3) 需氣管插管機械通氣等。

1.2.2喂養方式 兩組均采用經口或管飼間歇喂養，每2 h喂養1次；<32周管飼喂養，每次喂養前回抽胃內容物了解胃殘留量及性質；32～34周用經口奶瓶喂養，吸吮力弱但胃排空正常者先經口喂養，再管飼剩余奶液。

1.2.3根據出生體重制定初始喂養奶量及添加速度 見表1。

表1 初始喂養奶量及添加速度

1.2.4腸外營養 根據日齡、體重、腸內營養量計算腸外營養所需液量、熱卡及各種成分需要量，所有腸外營養均采取“全合一”靜脈營養，在醫院靜脈營養配制中心超凈臺內統一配制后經外周靜脈或中心靜脈輸液泵24 h均勻輸入。監測血糖調整靜脈營養液糖濃度和速度，控制患兒血糖在3.0～7.0 mmol·L-1。

1.3 觀察指標

(1) NICU住院期間FI、NEC、PNAC的發生情況。(2) 腸內外營養及排便情況：每日腸內外營養液量(ml)及熱卡(kcal)、達全腸內營養時間(d)、腸外營養總時間(d)；每日大便次數、胎糞排盡時間(h)；胃殘留量(ml)及性質、嘔吐次數及性質、腹脹情況。(3) 體格生長發育指標：入院時、出院時、出院后2周均測量體重、身長、頭圍1次，住院期間每日1次測量體重，每周1次測量身長、頭圍，使用嬰兒電子稱測量體重，精確到10 g，量床測量身長，軟尺測量頭圍，均精確到0.1 cm，計算出院時和出院后2周每位早產兒的體重日增長速率(g·kg-1·d-1)、身長周增長速率(cm·周-1)和頭圍周增長速率(cm·周-1)。

1.4 相關疾病診斷標準

(1) FI診斷標準[2]：符合以下6項中的任何1項即可診斷FI：①胃殘留液>前次喂養量的50%；②嘔吐≥3 次·d-1，或嘔吐物為膽汁樣；③胃殘留液或嘔吐液為膽汁樣或咖啡渣樣物；④腹脹(24 h腹圍增加≥1.5 cm，伴腸型)，排除因nCPAP使用導致的腹脹；⑤需要禁食>2頓；⑥便血或大便隱血陽性，根據患兒全身情況、血液指標及腹部X線檢查排除NEC。(2) NEC診斷標準參照《實用新生兒學》中NEC修正BELL分期標準[3]。(3) PNAC診斷標準[4]：①腸外營養持續≥14 d；②血清直接膽紅素(DB)>34 μmol·L-1；③臨床上出現皮膚黃染、肝脾腫大、轉氨酶水平增高和(或)大便顏色變淺；④排除其他原因引起膽汁淤積的疾病(引起膽道梗阻的各種膽道發育畸形、遺傳性代謝性疾病及細菌、病毒感染引起的肝炎)。

1.5 統計學處理

應用SPSS 18.0統計軟件包對數據進行整理分析。計量數據資料用均值±標準差表示，分析采用t檢驗或Mann-Whitney秩和檢驗。計數資料用例數、百分比描述，分析采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

按照剔除標準，最終進入分析的研究對象共101例，觀察組50例，對照組51例。

2.1 兩組基本資料比較

兩組在胎齡、性別、分娩方式、5 min Apgar評分、孕母高危因素、生后需要機械通氣(MV)或經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)、出生體重<1 500 g構成比、小于胎齡兒構成比、出生體重、出生身長、出生頭圍等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組早產兒基本資料比較

2.2 兩組早產兒在NICU住院期間營養相關性并發癥的發生構成比比較

觀察組FI的發生率顯著低于對照組(P<0.05)，但NEC、PNAC的發生與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組早產兒在NICU住院期間營養性相關性并發癥的發生構成比比較

注：a、b為Fisher確切概率法計算;括號中為所占百分比

2.3 兩組早產兒在NICU住院期間腸內外營養及排便情況比較

觀察組腸外營養總時間、達全腸內營養時間、NICU住院時間都短于對照組，但差異均無統計學意義(P>0.05)，觀察組平均每日排便次數顯著增多(P<0.01)，見表4。因胎糞排盡時間呈非正態分布，采用Mann-Whitney秩和檢驗，觀察組胎糞排盡時間為73.19 h(95%CI65.86～80.52)，對照組胎糞排盡時間為104.02 h(95%CI92.45～115.59)，顯示觀察組胎糞排盡時間較對照組顯著縮短(P<0.01)。

表4 兩組早產兒在腸內外營養、住院時間及排便方面的比較

2.4 兩組早產兒在NICU住院期間體格生長發育指標比較

兩組早產兒在NICU出院時的體重、身長、頭圍比較差異均無統計學意義(P>0.05)，且兩組在NICU住院期間的體重、身長、頭圍增長速率比較差異也均無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組早產兒出院時生長發育指標及住院期間生長速率方面比較

2.5 兩組早產兒從NICU出院后2周的生長速率比較

兩組早產兒從NICU出院后2周均進行1次隨訪，測量體重、身長和頭圍，兩組早產兒的生長速率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組早產兒從NICU出院后2周的生長速率比較

3 討 論

WHO報道2010年[5]全球早產兒平均發生率達11.1%，中國早產兒發生率雖<10%，但因中國是世界上人口最多的國家，包括中國在內的10個國家中早產兒的數量占全世界的60%。中國早產兒的死亡率也很高，2000～2008年我國小于5歲死亡兒童中早產兒占14%～15%[6]，且胎齡越小，出生體重越低，死亡率越高。

新生兒腸內營養需要有有效且協調的吸吮-吞咽、胃排空、腸蠕動和營養物質的消化吸收才能完成，而早產兒的這些功能發育都不成熟，胎齡小于32周的早產兒吸吮-吞咽-呼吸動作很不協調，一般要到34～35周才能出現協調的營養性吸吮[7]。胃腸道蠕動能力也很弱，胎齡<32周的早產兒十二指腸缺乏消化間期移行性運動復合波(MMC)傳播[8]，34周后才能逐漸出現清晰和越來越多的MMC。早產兒消化酶的發育也很不成熟，胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶分泌不足，活性低下，這減弱了胃腸道水解蛋白成多肽和氨基酸的能力[8]，胰脂肪酶和十二指腸膽汁酸濃度也很低[9]，降低了腸道對脂質的吸收，尤其是長鏈脂肪酸。以上機制導致早產兒胃排空時間及腸道轉運時間延長，易發生腸內營養吸收不足導致宮外生長發育遲緩(EUGR)。腸內營養不能滿足生長發育時就需要進行腸外營養，以滿足早產兒的暫時營養需要，但長期腸外營養帶來一系列問題，如并發感染、PNAC等。那么如何解決早產兒較高的營養需求與較低的胃腸道耐受性之間的矛盾，目前已有一系列營養策略，如母乳喂養[10]，盡早腸道微量喂養，盡快達到完全腸內營養，從而縮短腸外營養時間。

水解配方奶是通過生物裂解酶、加熱、超濾等特殊工藝將奶粉中的蛋白質水解為多肽、短肽和游離氨基酸，美國兒科協會(AAP)將短肽分子量低于3 000 Da的配方稱為EHF[11]。既往研究[12-13]發現,EHF的胃排空時間明顯快于普通配方奶。Mihatsch等[14]用胭脂紅作為排泄物標志，發現EHF的胃腸通過時間為9.8 h，而SPF的胃腸通過時間為19 h。Siegel等[15]發現每百毫升提供熱卡越高的奶粉胃排空時間越慢，配方奶粉中酪蛋白含量越高胃排空時間越慢[16]。EHF有利于早產兒胃腸道耐受的主要機制歸納如下：(1) 促進胃排空[12-13]；(2) 加速胃腸運輸[14]；(3) 降低阿片受體激動劑-乳蛋白的活性[17]；(4) 誘導胃動素(MOT)、胃泌素(GAS)分泌[18]。本研究使用的EHF不含酪蛋白，每100 ml提供66 kcal，滲透壓250 mOsmol·L-1，SPF為60%乳清蛋白和40%酪蛋白每100 ml提供80 kcal，滲透壓360 mOsmol·L-1，結果發現觀察組FI發生率顯著低于對照組(24%，43.14%)，胎糞排盡時間明顯縮短，平均每日排便次數顯著增多，這均與以上機制有關。兩組的NEC和PNAC發生率差異無統計學意義，這可能與此病發生率較低、本研究樣本量少有關。本研究結果顯示EHF喂養組的腸外營養時間、達全腸內營養時間、NICU住院時間雖然都短于對照組，但差異均無統計學意義，考慮與EHF每百毫升提供熱卡低于SPF有關，并且早產兒在NICU住院時間長短還與早產兒合并的各種疾病密切相關。

早產兒在NICU的生長常參照正常胎兒在宮內的生長速率[19]，要求平均每日體重增長15 g·kg-1，每周身長增長1 cm，每周頭圍增長0.5～1.0 cm，國內Ding等[20]指出早產兒早期理想的生長速率是每日體重增加12～16 g·kg-1，每周身長增長0.8～1.1 cm，每周頭圍增長0.5～1.0 cm。歐洲胃腸營養與肝病學會(ESPGHAN)還推薦[21]：<1 000 g早產兒所需蛋白/能量(P/E)為3.2～4.1 g·(100 kcal)-1，1 000～1 800 g早產兒P/E為3.2～3.6 g·(100 kcal)-1，且胎齡越小[22]，對蛋白質的需求越高。本研究中EHF的P/E值僅為2.42 g·(100 kcal)-1，明顯低于SPF提供的P/E值3.25 g·(100 kcal)-1，雖然既往很多研究[23-27]證實EHF能滿足早產兒NICU住院期間的生長發育。余慕雪等[28]通過多中心臨床對照研究也發現EHF并未增加早產兒出院時EUGR的發生。本研究發現兩組早產兒在NICU出院時的身長、頭圍周增長速率均能符合早產兒理想的生長速率，但兩組的體重日增長速率均低于理想生長速率，而出院2周后的平均每日體重增長>15 g·kg-1，提示這些早產兒在NICU住院期間體重增長緩慢，這可能與早產兒存在明顯的生理性體重下降及合并其他疾病有關。我院范圓圓等[29]研究發現早產兒恢復至出生體重的平均時間為(11±5)d，因此作者認為從早產兒恢復至出生體重后開始計算體重增長速率能更好反映營養攝入對體重的影響，本研究中有早產兒在出院時尚未恢復出生體重，無法比較兩組早產兒恢復出生體重后的增長速率，雖然所有早產兒在出院后均進行了2周的生長發育隨訪，但這些早產兒出院后選擇了不同的乳液形式或品牌，影響因素多，可比性差。以上所有的研究包括本研究均沒有在早產兒出院后進行規范的長期的生長發育隨訪，因此,在NICU住院期間喂養EHF是否會對早產兒出院后的體格生長發育以及神經精神發育產生影響尚需長期隨訪研究。

綜上所述，≤34周早產兒在NICU住院期間喂養EHF可減少FI的發生率、促進胃排空、加快胃腸轉運、有利排便，并且與SPF相比不影響早產兒在NICU住院期間的體格生長發育。

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Application of extensively hydrolysed formula in preterm infants

YIN Li-ping，TANG Yue-hua，CHEN Yan，HAN Ji-nan，TANG Hong-li

(DepartmentofPediatrics，ZhongdaHospital，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

Objective： To investigate the clinical application of extensively hydrolyzed formula for the preterm infants(gestational age≤34 weeks)during hospitalization in neonatal intensive care unit(NICU). Methods: The preterm infants(gestational age≤34 weeks)， hospitalized in NICU between June 2013 to February 2014， who hadn’t been fed enterally， were randomly divided into two groups: the observation group and the control group. Totally 118 cases were admitted to the study. 58 cases in the observation group were fed with the extensively hydrolyzed formulas， 60 cases in the control group were fed with standard preterm formulas till discharge. During hospitalization in NICU， according to the gestational age， weight and the condition， feedings were well regulated(time， pattern， the initial feeding amount， adding speed， the fluid volume and composition of parenteral nutrition). Meanwhile， we recorded the cases of feeding intolerance(FI)， necrotizing enterocolitis(NEC)， parenteral nutrition associated cholestasis(PNAC). Apart from that， physicians in charge of the infants frequently recorded parenteral and enteral nutrition and defecation， simultaneously monitored the growth and development indicators. Results: The preterm infants who enterd the final study were 101 cases. Among them， there were 50 cases in the observation group and 51 cases in the control group. Compared with the control group， the cases of FI were significantly lower in the observation group(P<0.05). While between the groups， the cases of NEC， PNAC were not statistically significant(P>0.05). The time of reaching full enteral feeding， parenteral nutrition， and hospitalization in NICU of the observation group were shorter than those of the control group， but the differences were not statistically significant(P>0.05). Compared with the control group， time of defecating meconium was shorter(P<0.01)， daily stool frequency increased(P<0.01). Growth velocity rates in weight(g·kg-1·d-1)， length and head circumference(cm·week-1)were not significantly different during hospitalization(P>0.05). Conclusion: Feeding the preterm infants(gestational age≤34 weeks)with extensively hydrolyzed milk protein formula can promote bowel movement of premature infants， shorten the time of defecating meconium， reduce the cases of FI. Furthermore， compared with the preterm infants feeding with SPF， physical growth and development indicators relatively show no differences．

extensively hydrolyzed formula; preterm infant; feeding intolerance; growth and development

2015-03-13

2015-04-08

尹莉萍(1977-)，女，江蘇丹陽人，主治醫師，公共衛生碩士。E-mail:1035012153@qq.com

唐洪麗 E-mail:thl1215@163.com

尹莉萍,唐月華,陳艷,等.深度水解蛋白配方奶在早產兒中的臨床研究[J].東南大學學報:醫學版,2015,34(4):546-551.

R722

A

1671-6264(2015)04-0546-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．011