益氣活血法結合中醫肺康復對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者炎癥因子及肺功能的影響*

彭 磊 陳紅英 陸劍豪

江蘇省啟東市中醫院呼吸科(啟東226200)

益氣活血法結合中醫肺康復對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者炎癥因子及肺功能的影響*

彭 磊 陳紅英△陸劍豪

江蘇省啟東市中醫院呼吸科(啟東226200)

目的：觀察益氣活血法結合中醫肺康復對慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩定期患者的臨床療效以及對高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、D二聚體(D-Di)、肺功能的影響，并初步探討其作用機制。方法：67例COPD穩定期患者隨機分為對照組34例，治療組33例，對照組與規范西醫治療，治療組在對照組基礎上與益氣活血法結合肺康復鍛煉，治療3個月后比較兩組患者治療前后TNF-α、hs-CRP、D-Di水平以及肺功能的變化。結果：對照組中醫證候評分有效率58.8%，治療組為72.7%，兩組療效比較差異有統計學意義(P<0.05)；兩組在治療后TNF-α、hs-CRP、D-Di水平均較治療前下降(P<0.05)，且治療組患者上述指標下降程度尤為明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組在治療后FVC、FEV1pred%、FEV1/FVC均較治療前水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)，但FEV1/FVC與對照組比較無顯著統計學差異(P>0.05)。結論：益氣活血法結合中醫肺康復可以減輕COPD穩定期患者的臨床癥狀，降低炎癥反應水平，改善高凝狀態，進而改善肺功能，延緩疾病進展。

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一個發病率和死亡率均在不斷增加的疾病。雖然每年“慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)”都會對COPD的診治進行規范化指導，但未能降低COPD的發病率及死亡率，亦即該病目前尚缺乏特異性的治療方法，因此，阻止或緩解疾病進展，降低病死率，提高患者生活質量是治療COPD的主要目的。COPD屬于祖國醫學“肺脹”范疇，根據中醫氣血精津液理論，在COPD穩定期，氣虛是疾病發生的根本病理變化，而血瘀是其必然的病理改變[1]，本課題以COPD穩定期為治療切入點，以益氣活血法為治療大法，同時結合中醫肺康復的呼吸鍛煉，重點觀察中醫內外同治對COPD穩定期患者高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、D二聚體(DDi)以及肺功能的影響，初步從炎癥調節及血液高凝狀態角度探討其療效的發生機制。

臨床資料 選取2014 年1月～2015年1月啟東市中醫院呼吸內科住院治療處于穩定期的COPD患者70 例。

納入標準 參考2013 年中華醫學會制訂的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”[2]中的標準： 年齡≥40歲； 肺功能：吸入短效支氣管舒張劑后FEVl/FVC<70%； 支氣管舒張試驗陰性：在吸入支氣管舒張劑后FEV1變化率<12%且FEV1絕對值增加<200mL； 近1月來無急性呼吸道感染病史及COPD急性加重(AECOPD)； 既往1年COPD急性加重(AECOPD)至少1次。

排除標準 其他肺部疾病導致的慢性咳嗽，如肺部腫瘤、支氣管擴張、肺結核、支氣管哮喘、真菌及過敏性疾病等； 嚴重的合并癥：如急性冠脈綜合征、嚴重心腎功能衰竭、糖尿病血糖控制不佳者以及嚴重血液系統疾病和精神障礙不能配合治療的患者； 對中藥過敏者以及治療依從性差的患者；入選的70例患者按照隨機數字表法分為對照組35例和中醫治療組35例，在隨訪及治療過程中失訪脫落患者共3例(其中中醫治療組不能完全掌握及堅持“六字訣”鍛煉2例，對照組失訪1例)。

完成治療機隨訪共67例，其中中醫治療組33例，對照組34例。其中中醫治療組男28例，女5例；年齡68.75±8.67歲；吸煙21例，不吸煙12例；體重指數22.54±2.85；用力肺活量(FVC)1.67±0.67L，1秒率(FEV1pred%)40.26±14.50%。對照組男27例，女7例；年齡69.31±7.54歲；吸煙24例，不吸煙10例；體重指數21.92±3.25；用力肺活量(FVC)1.59±0.49L，1秒率(FEV1pred%)41.95±12.12%。兩組病例在性別、年齡、吸煙史、體重指數及肺功能等方面兩組患者基線資料具有可比性，差異無統計學意義(P>0．05)。本研究經啟東市中醫院倫理委員會批準，南通市科技局審核，入選病例充分告知研究目的及風險，并簽署知情同意書。

治療方法 對照組：按需使用吸入性短效β受體激動劑，按照疾病分區合理使用吸入性長效β受體激動劑、吸入性糖皮質激素、吸入性抗膽堿能藥物以及口服茶堿、磷酸二酯酶 -4(PDE-4)抑制劑等，指導腹式呼吸、縮唇呼吸及適當的肢體鍛煉。治療組：在對照組標準化治療的基礎上，予益氣活血法治療及肺康復訓練，連續3個月。其中益氣活血法采用科內協定方參芪七龍定金散：生黃芪300g，補骨脂、 生曬參、白術各200g， 地龍150g ，枳實、三七、沉香各100g；中藥材由啟東市中醫院中藥房統一采購配置，藥物混合均勻后打成散劑，均勻分配包裝成90包小包裝，每包15g，1d1包，200mL開水沖泡10min后早晚兩次，每次100mL餐前溫服)。中醫肺康復鍛煉：采用 “六字訣”康復鍛煉(即通過呼氣時“呬、呵、呼、噓、吹、嘻”六個字的不同發音口型，唇齒喉舌的用力不同，配合定式的肢體活動以牽動不同的臟腑經絡氣血的運行)。起始階段在我科示教室由研究人員一對一指導并觀看北京體育大學音像出版社發行的“六字訣”(VCD)影像資料進行學習，在患者掌握練習要領且到達練習要求后可以自行回家練習，1d2次，每次30min，練習時要求達到靶心率的60%～80% [靶心率大致控制在每分鐘：(170-年齡)～(180-年齡)]，研究人員每周隨訪兩次給予指導及監督。

療效標準 中醫證候評分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》(2002年)標準[3]，分別記錄治療前及治療開始后6個月中醫癥狀咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴等，填寫中醫證候積分表，分值越高代表癥狀越重。

生化標本采集與分析 采集晨起空腹靜脈血標本，保存于-80℃待檢。腫瘤壞死因子α(TNF-α)采用酶聯免疫吸附法檢測(ELISA)。高敏C反應蛋白(hs-CRP)、D二聚體(D-Di)測定選用南京基蛋生物科技股份有限公司生產的超敏C反應蛋白檢測試劑盒(膠體金法)、D-二聚體檢測試劑盒(干式免疫熒光定量法)測定。

肺功能指標測定 采用日本捷斯特公司的CHEST,HI-801型肺功能儀測定肺功能，在吸入硫酸沙丁胺醇氣霧劑200ug，靜息15分min后，記錄用力肺活量(FVC)，第1 秒用力呼氣量實測值比預測值(FEV1pred%)以及FEV1/ FVC。

臨床療效判定標準 以中醫證候總積分計算療效指數，療效指數等于((治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%)。分為臨床控制(療效指數≥95%)、顯效(30%<療效指數≤70%)、有效(療效指數≥30%)、無效有效(療效指數<30%)4級。

統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據統計分析與處理。等級資料用卡方檢驗；對計量資料首先進行正態性分析，凡符合正態分布的數據均以均數±標準差表示，同組治療前后采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；以雙側檢驗，P<0．05為差異有統計學意義。

治療結果 臨床療效 見表1示。對照組治療有效率58.8%，治療組有效率72.7%，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 有效率的比較

注：經卡方檢驗，有效率治療組與對照組比較P<0.05

兩組TNF-α、hs-CRP、D-Di比較 見表2示。兩組治療前三項指標組間比較，差異無統計學意義(P>0．05)。治療后兩組TNF-α、hs-CRP、D-Di水平低于治療前水平，且治療組患者上述指標下降程度較對照組尤為明顯，差異有統計學意義(P<0．05)。

表2 兩組TNF-α、hs-CRP、D-Di比較

注：與治療前比較，▲P<0.05；治療后，與對照組比較△P<0.05

兩組肺功能FVC、FEV1pred%、FEV1/FVC比較 見表3示。兩組治療前比較，FVC，FEV1pred%，FEV1/FVC差異無統計學意義(P>0．05)，具有可比性。對照組在治療后FVC、FEV1pred%、FEV1/FVC與治療前比較，差異無統計學意義(P>0．05)，治療組在治療后FVC、FEV1pred%、FEV1/FVC均較治療前水平升高，差異有統計學意義(P<0．05)；治療后與對照組比較，治療組FVC、FEV1pred%升高更為明顯，差異有統計學意義，而FEV1/FVC與對照組比較無顯著統計學差異(P>0.05)。

表3 兩組FVC，FEV1pred%，FEV1/FVC比較

注：治療組與治療前比較，▲P<0.05；治療后，治療后FVC、FEV1pred%與對照組比較△P<0.05；FEV1/FVC與對照組比較，◇P>0.05

討 論 根據COPD的臨床表現，主要屬于祖國醫學“肺脹”范疇，肺脹早期正氣不虧，但邪氣充實，隨著疾病的進展，正氣日漸虧損，表現在肺、脾、腎三臟的虧虛。故COPD患者存在的氣虛主要是指肺脾腎三臟臟氣虧虛。其中肺氣虧虛是肺脹發生的內在原因及基本條件，肺虛日久，難行“肺朝百脈”之功，宣發肅降失司，清氣不升，濁氣難降，壅滯于胸，肺臟為之脹滿。肺虛日久，子盜母氣，致脾氣虧虛，脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣不足，運化無力，而脾主肌肉，故臨床表現為形體消瘦，納呆食少，呼吸無力，少氣懶言等。肺主氣，司呼吸，腎主納氣，肺病及腎，耗損腎精，腎氣虧虛，失于封藏，納氣無力，故動則喘促，故清代林佩琴在《類證治裁》說：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”。因此，COPD患者發病根本的內在因素正是肺、脾、腎三臟氣虛，同時它也是COPD穩定期最根本的病理改變。肺為“多氣多血”之臟，中醫學認為“氣為血之帥”，肺脹瘀血發生可由多方面原因所致，如肺氣虧虛，宗氣不足，助心行血無力，血行無力而致瘀；也可因虛致郁，膠結痰濁，使肺上不能宣清，下不能降濁，失于助心治節，形成瘀血。故說血瘀是COPD穩定期的必然病理改變[4],同時也是致病因素。因此，我們認為益氣活血應作為COPD穩定期的治療大法，我們應用益氣活血法聯合中醫肺康復疏利五臟之氣治療COPD穩定期患者，其主要作用為補益肺脾，納氣平喘，活血化瘀，本研究表明，采用益氣活血法聯合中醫肺康復治療COPD穩定期患者有效率達到72.7%，明顯高于對照組，有確切的臨床療效。

目前，對炎癥因子及血液高凝狀態研究是COPD發病機理研究的熱點[5-6]，肺血管、肺實質和氣道的慢性炎癥性病變是COPD發病的重要病理生理學基礎[7]，而長期慢性炎癥及缺氧狀態極易導致血液高凝狀態。在外源性致病因素的作用下，激活了氣道中的各種炎癥細胞，這些炎癥細胞釋放多種細胞因子和炎癥介質(如TNF-α、IL-6、IL-8等),在損傷支氣管及肺組織的同時,激化了更多炎癥細胞而釋放更多炎癥介質,最終導致炎癥反應暴發[8]。有研究表明[9-10]，對COPD患者血清hs-CRP、TNF-α進行檢測，在急性加重治療后上述指標進行性下降，但即使是達到穩定期上述指標水平仍明顯高于正常人群。由此可見hs-CRP、TNF-α在COPD患者的炎癥反應中有重要作用。D-Di是交聯纖維蛋白的特異性降解產物，是特異性反映體內高凝狀態和繼發性纖溶亢進的標志物之一，陳峻等的研究表明[11]， D-Di水平的升高反映了COPD患者存在的高凝狀態，在AECOPD診治專家共識中提出，對臥床、紅細胞增多癥或脫水的COPD 患者,無論是否有無血栓栓塞性疾病史,均需考慮使用肝素或低分子肝素抗凝治療[12]，也從側面證實在部分COPD患者血液的高凝狀態已經影響了疾病的進程。因此評價益氣活血法聯合健身“六字訣”對COPD穩定期患者hs-CRP、TNF-α、D-Di的影響有助于認識其療效發生機制。本研究表明，在規范西醫治療的基礎上，對照組COPD穩定期患者的hs-CRP、TNF-α、D-Di水平較治療前顯著下降，中醫治療組在治療后患者的hs-CRP、TNF-α、D-Di水平也較治療前顯著下降，且與對照組比較，下降更為明顯。氣道壁和肺實質的慢性炎癥引起組織破壞，對損傷的修復使其結構改變，最終導致氣道壁增厚，管腔狹窄，彈性減弱和進行性氣流阻力增加，從而導致肺功能衰退。本研究提示益氣活血法聯合健身氣功鍛煉可能是通過降低炎癥因子水平，減輕炎癥反應，改善患者的高凝狀態，從而達到更好地改善肺功能的目的(與對照組比較，中醫治療組FEV1,FVC改善更為明顯，研究中我們發現對于FEV1/FVC這一診斷性指標，與對照組比較改善并不明顯，這說明現有的治療方案不能逆轉而只能延緩COPD疾病的病程，當然這可能還需要更大樣本更長時間的研究進一步明確慢性炎癥反應及高凝狀態與肺功能變化的關系。綜上，對于COPD穩定期患者在規范西醫治療的基礎上使用中醫內外同治的方法可以減輕患者的氣道炎癥，改善患者血液高凝狀態，從而改善肺功能，對提高患者的生活質量有積極意義。

[1] 李鳳芝,王珠紅.益氣活血法在慢性阻塞性肺疾病穩定期的應用探析[J].中國中醫急癥,2010,19(1):84,110.

[2] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264.

[3] 國家食品藥品監督管理總局.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M]．北京：中國醫藥科技出版社，2002：57．

[4] 張 偉,谷明明.血瘀與慢性阻塞性肺疾病的相關性探討[J].中醫藥導報,2012,18(7):3-5.

[5] 索 濤,陳國忠.慢性阻塞性肺疾病凝血狀態與炎癥反應的關系[J].武漢大學學報(醫學版),2013,34(6):909-911,928.

[6] Polosa R, Malerba M, Rossella R, et al. Effect of a-cute exacerbations on circulating endothelial clotting and fibrinolytic markers in COPD patients [J].Intern Emerg Med, 2011, 7:1-6.

[7] 郝麗麗,李建生,陳玉龍，等.炎性細胞因子在慢性阻塞性肺疾病發病機制中的作用[J].國際呼吸雜志,2014,(7):540-544.

[8] 范春紅,李時悅.IL-32、INF-γ、IL-1β與慢性阻塞性肺疾病的研究[J].中國醫藥導報,2011,8:17-19.

[9] 周忠海,雷 霆,顏春松，等.慢性阻塞性肺疾病穩定期血清肺表面活性蛋白D和C-反應蛋白與各因素之間的關系探討[J].中國全科醫學,2011,14(22):2528-2530.

[10] 王 麗,譚 焰,谷 偉，等.慢性阻塞性肺病緩解期患者血清中TNF-α、IL-6和IL-8表達的研究[J].臨床肺科雜志,2011,16(6):835-836.

[11] 陳 峻,胡必成,崔天盆，等.慢性阻塞性肺疾病患者血漿D-二聚體、纖維蛋白原及纖維蛋白(原)降解產物檢測的臨床意義[J].中國醫師進修雜志,2014,37(25):5-6.

[12] 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(草案)[J].中華哮喘雜志(電子版),2013,7(1):1-13.

(收稿2015-05-11；修回2015-06-23)

*江蘇省南通市市級科技計劃(指導性)項目(HS149067)

肺疾病, 慢性阻塞性/中醫藥療法 益氣活血

R563

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.11.005

△通訊作者