他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療腎病綜合征療效觀察

西安市中心醫(yī)院腎內科(西安 710003)

李 杰 劉 鐵△

他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療腎病綜合征療效觀察

西安市中心醫(yī)院腎內科(西安 710003)

李 杰 劉 鐵△

目的：觀察分析他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療腎病綜合征療效。方法：收集典型腎病綜合征患者60例，29例采用他克莫司聯合小劑量強的松為治療組進行治療，31例采用環(huán)磷酰胺聯合足量激素為對照組進行治療。分別觀察患者治療前后的臨床指標變化情況以及療效。結果：治療2個月后，治療組有效20例(68.96%)，對照組有效12例(48.38%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義；治療4個月后，治療組有效22例(75.86%)，對照組有效17例(54.83%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義；治療6個月后，治療組有效24例(82.75%)，對照組有效20 例(64.51%)，兩組比較差異有顯著統(tǒng)計學意義。治療6個月后對照組有11例發(fā)生不良反應，占35.48%；治療組有4例發(fā)生不良反應，占13.79%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。結論：他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療腎病綜合征療效顯著，短期觀察用藥后不良反應發(fā)生率低。

腎病綜合征主要表現為低蛋白血癥、大量蛋白尿、水腫以及高脂血癥等臨床癥狀，臨床上主要以大劑量的糖皮質激素以及激素聯合免疫抑制劑為主要治療手段，但長期激素及免疫抑制劑治療后不良反應、停藥后復發(fā)和副作用。本文對我院收治的60例腎病綜合征患者分別采取他克莫司聯合小劑量糖皮質激素以及環(huán)磷酰胺聯合足量糖皮質激素治療，對比分析臨床療效，現報告如下。

資料及方法

1 一般資料 選取我院2013年1月至2014年4月60例原發(fā)性腎病綜合征患者作為研究對象，均符合相關納入及排除標準。治療組29例，男19例，女10例，年齡20～68歲，平均45.7±5.6歲。對照組31例，男18例，女13例，年齡21～65歲，平均47.9±3.8歲。兩組一般資料比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

2 用藥方法 治療組患者口服他克莫司0.08mg/(kg·d)分兩次口服，3月后視病情減量為0.05mg/(kg·d)口服，每月監(jiān)測血藥濃度維持于4～8ng/ml(適當調整藥物劑量)，同時加用強的松0.5mg/(kg·d)，于晨起頓服，視患者病情治療3個月后減量為強的松0.3mg/(kg·d)。對照組患者環(huán)磷酰胺靜滴，800mg/(次·月)，分2d靜滴。同時口服強的松1mg/(kg·d)，治療2～3 個月后可逐漸減量維持治療。兩組均接受為期半年的治療。治療期間，禁用其他細胞毒類藥物及免疫抑制劑。在治療0月、2月、4月、6月分別檢測兩組患者24h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血肌酐及血膽固醇等臨床指標。

3 臨床療效評價標準[1]①完全緩解(CR)：24 h尿蛋白定量<0．3 g或尿蛋白/肌酐(uPCR)<300 mg/g，腎功能正常，人血白蛋白>35 g/L，尿蛋白定性陰性。②部分緩解(PR)：24h尿蛋白定量>0．3g，但<3．5g；或uPCR在300～3500 mg/g；或24h尿蛋白定量比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定(血肌酐較基線水平上升<20%)。③未緩解(NR)：24 h尿蛋白定量>3．5g，且下降幅度小于基線水平的50%。④復發(fā)(Relapse)：經治療后緩解的患者重新出現24 h尿蛋白定量>3．5g，或uPCR>3500 mg/g。

4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0 統(tǒng)計學軟件，應用χ2檢驗和t檢驗，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組臨床療效對比分析 治療組總有效率82.76%，對照組總有效率70.97%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效高于對照組。同時觀察到在2月、4月時治療組緩解率明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學差異(P<0.01)，在治療的早中期治療組療效更高于對照組,見附表。

附表 兩組患者治療6月緩解率比較(例)

注：各時間組間配對t檢驗，P<0.05

2 兩組不良反應比較 治療期間，治療組出現高血糖2例，肝功受損1例，白細胞減少1例，共計4例，不良反應發(fā)生率13.79%；對照組出現高血糖5例，肝功受損3例，白細胞減少2例，惡心、嘔吐1例，共計11例，不良反應生率35.48%。組間配對t檢驗，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

討 論

腎病綜合征病理類型主要包括微小病變性腎病、膜增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎以及局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病等。NS的治療方法主要是激素或者激素聯合免疫抑制劑治療。但治療中可能因激素依賴，激素抵抗，激素不耐受，反復發(fā)作或無法耐受藥物嚴重副反應而使患者病情遷延不愈，無法控制，最終發(fā)展為晚期腎病腎功能衰竭。合理選擇腎病綜合征的臨床治療方案，對控制疾病，提高患者生存質量具有重要意義。

本研究表明他克莫司(TAC)聯合小劑量激素較環(huán)磷酰胺(CTX)聯合足量激素治療腎病綜合征的緩解率高，且藥物的不良反應少，患者耐受性好。TAC是新一代鈣調神經磷酸酶抑制劑，是從鏈霉菌屬中分離出的發(fā)酵產物，可與胞漿結合蛋白12形成復合體，并通過抑制白介素-2的釋放，全面抑制T淋巴細胞活化和分泌細胞因子，其作用較環(huán)孢素效果強100倍[2]。TAC通過抑制T細胞的生長而間接影響B(tài)細胞和抗體的生產，從而起到免疫抑制達到治療腎小球疾病的目的[3]。TAC除了直接抑制免疫介導過程，還對足細胞具有保護作用。研究發(fā)現腎小球足細胞瞬時受體電位陽離子通道蛋白6(TRPC-6)可通過增加細胞鈣離子內流來損傷足突細胞[4]。TAC可與TRPC-6結合，抑制其活性，減輕足細胞損傷。同時TAC還可直接作用于足細胞，減少鈣離子內流造成的損傷，穩(wěn)定細胞骨架結構，減少蛋白尿的形成[5]。近年來已有大量研究觀察使用TAC治療以免疫介導為發(fā)病機制的腎病綜合征患者的治療[6]。文獻報道國外學者研究發(fā)現TAC可通過加強糖皮質激素受體的親和力和細胞內受體的應答來增加激素的免疫抑制作用[7]，故使用TAC聯合小劑量激素治療腎病綜合征即可獲得滿意的臨床療效，且藥物副作用較小。

本研究治療組較對照組發(fā)生高血糖的人數明顯少,且有統(tǒng)計學意義。糖皮質激素使糖原異生增加，促進肝糖輸出，增加胰島素抵抗，從而導致了高血糖的發(fā)生且與使用糖皮質激素劑量相關。英國一項病例對照研究發(fā)現新診斷的糖尿病患者中使用糖皮質激素的患者患糖尿病的概率是沒有使用糖皮質激素的1．36倍。TAC組患者高血糖發(fā)生較CTX組明顯少，與小劑量激素對胰島功能影響明顯小于足量激素對胰島功能的影響有關。

本研究還觀察到治療的早中期TAC組較CTX組患者的血漿白蛋白水平明顯快速增長，病情緩解率亦較高?？紤]與他克莫司通過抑制IL-2的產生及抑制NK細胞活性從而刺激肝細胞增殖有關[8]。同時也觀察到TAC組較環(huán)磷酰胺組治療中肝功受損的人數少、程度輕。

總之，TAC聯合小劑量激素是治療腎病綜合征的有效、安全的治療方法之一。但是，本研究觀察時間較短，還難以說明長期治療二者在療效、藥物耐受性、停藥以后復發(fā)、不良反應等方面的差異。故現已對兩組患者進行為期2年的隨訪觀察，進一步研究二者在長期維持性治療的療效、安全性、停藥后復發(fā)等方面的差異。

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(收稿：2015-04-24)

腎病綜合征/藥物療法 糖皮質激素/治療應用 他克莫司/治療應用

R692.6

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.07.057

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