益智緩釋微丸的制備及體外釋放度考察*

陳瑞明 張 紅 孫婷婷 劉建峰

陜西省中醫(yī)藥研究院(西安 710003)

·方藥縱橫·

益智緩釋微丸的制備及體外釋放度考察*

陳瑞明 張 紅 孫婷婷 劉建峰△

陜西省中醫(yī)藥研究院(西安 710003)

目的：研究益智緩釋微丸的制備方法，并考察其體外釋放特性。方法：以槲皮素和葛根素釋放度為考察指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)法，考察了乙基纖維素(EC)和羥丙甲基纖維素(HPMC)的用量，對(duì)藥物體外釋放行為的影響，確定最佳制備工藝條件 結(jié)果:以EC與HPMC為包衣材料，比值為2.0∶1，包衣增重3%，滿足緩釋釋放要求。結(jié)論:采用本方法制備益智緩釋微丸具有較好的緩釋釋放性能。

銀杏葉的有效成分主要為黃酮類和內(nèi)酯類化合物，葛根的主要有效成分為黃酮類化合物，這兩種藥物是臨床用于治療心腦血管疾病的常用藥物[1]，微丸屬于多分散體系，其緩釋效果通常采用包衣技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。目前這類制劑常用材料為乙基纖維素類和丙烯酸樹脂類[2]。課題組對(duì)益智緩釋微丸的制備和包衣工藝進(jìn)行考察，并測定了體外釋放度。

1 儀器與試藥 儀器：LC-2010高效液相色譜儀(日本島津)，BP211D型電子分析天平(德國塞多利斯天平有限公司)，d=0.01mg，BS210S型電子分析天平(德國塞多利斯天平有限公司)，d=0.1mg。ZRS-8G智能溶出實(shí)驗(yàn)儀(天津大學(xué)無線電廠)，擠出滾圓造粒機(jī)(重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司)。

試藥：益智緩釋膠囊藥粉(自制)，羥丙甲纖維素HPMC(上?？房倒?，微晶纖維素(MCC)(湖州展望)，乙基纖維素(EC，上?？房倒?。葛根素和槲皮素對(duì)照品(中國藥品生物制品鑒定所)

2 方法與結(jié)果 2.1 益智緩釋微丸制備 將益智緩釋微丸藥粉與微晶纖維素粉碎，過80目篩，按處方比例混合均勻，加85%乙醇制成軟材，擠出滾圓法制備微丸[3]，60℃干燥,備用。

2.2 包衣工藝考察 取18～24目的微丸，分成9份，選用乙基纖維素、羥丙甲纖維素HPMC、衣膜增重作為三個(gè)考察因素，每個(gè)因素取三個(gè)水平，進(jìn)行四因素三水平正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，選用L9(34)正交表安排試驗(yàn)，以微丸釋放度作為考察指標(biāo)[4]。

表1 試驗(yàn)因素水平表

2.3 釋放度測定方法 參照2005版藥典附錄項(xiàng)下釋放度測定法，以0.5%十二烷基硫酸鈉溶液1000mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，每隔2h分別取溶液20mL，濾過，并及時(shí)補(bǔ)充釋放介質(zhì)20mL，采用HPLC法測定葛根素和槲皮素含量，計(jì)算釋放量。

2.4 釋放度評(píng)價(jià)方法 統(tǒng)計(jì)釋藥全過程的測定結(jié)果，制作累積釋放速率(d)/時(shí)間曲線圖。設(shè)定微丸在4、12、24h的累積釋放速率為30%、50%、80%，累積釋放率分別為d30、d50、d80，則綜合評(píng)分P=(30-|d30-30|)+(50-|d50-50|)+(d80-75)。以微丸釋放度為考察指標(biāo)，確定最佳包衣工藝[5]。

2.5 葛根素含量測定方法 參照 中華人民共和國藥典(二部) [S] 附錄33-35[6]色譜柱：C18柱(250mm×4.6mm，5μm)， 流動(dòng)相: 甲醇-水(25:75)，檢測波長：250nm，流速：1.0 mL/min。理論塔板數(shù)按葛根素峰計(jì)算應(yīng)不低于4000。

測定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μL ，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量，結(jié)果見表2。

2.6 槲皮素含量測定方法[6]色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn): 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，色譜柱：C18柱(250mm×4.6mm，5μm)， 流動(dòng)相: 甲醇-0.4%磷酸溶液(50：50)，檢測波長：360 nm，流速：1.0 mL/min。理論塔板數(shù)同上。

測定法:分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μL ，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量，結(jié)果見表2。

2.7 結(jié)果 從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見,四個(gè)因素對(duì)益智緩釋微丸的釋放度影響程度大小順序?yàn)? B>D>A>C, 即EC的用量對(duì)試驗(yàn)影響最大。各取最優(yōu)水平, 可以確定最佳處方組成為A3B3C3D2。即EC濃度為10%，EC與HPMC比值為2.0∶1，包衣增重3%。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果

3 討 論 緩釋制劑的輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要物質(zhì)，它使制劑中的藥物釋放速率和釋放量達(dá)到緩釋制劑設(shè)計(jì)的要求。銀杏和葛根中活性成分水溶性較好，適于制成膜控型緩控制劑，本試驗(yàn)以EC和HPMC制備型膜控型微丸[7-10]。

本實(shí)驗(yàn)以微丸釋放度作為考察指標(biāo)，以正交試驗(yàn)法，對(duì)制備工藝進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn), EC與HPMC比值和包衣液的用量是影響釋放度的主要因素，最終得到的最佳包衣工藝條件為：EC與HPMC比值為2.0∶1，包衣增重3%.

[1] 馬丹丹，孫立紅.銀杏萜內(nèi)酯的研究進(jìn)展[J]. 河北職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002， 19(1):46.

[2] 陳 挺.水性包衣工藝制備紅霉素腸溶微丸的研究[J].中國藥學(xué)雜志,2002, 37(6):433-435.

[3] 潘家禎，朱大濱．用擠出-滾圓法制造球形微丸微粒的基本方法和設(shè)備[J]．化工進(jìn)展，1998， 17(3): 44-46.

[4] 黃海燕.緩控釋制劑研究進(jìn)展[J]. 西昌學(xué)院學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2008，22(2):57.

[5] 陳慶華.聚合物作為微丸包衣材料的應(yīng)用研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1997 , 28(4):191-194.

[6] 中華人民共和國藥典(二部) [S]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄33-35.

[7] Ranjana C. The influence of pellet shape and sur face properties on the drug release from uncoated and coated pellets [J]. International Journal of Pharmaceutics, 2002, 239:171-178.

[8] Chidambaram N，Porter W，F(xiàn)lood K，et al. Formulation and characterization of new layered diffusional matrices for zero-oder sustained release [J]. Controlled Release，1998，52(1-2): 49-50.

[9] 羅明生．藥劑輔料大全.四川[M]．四川科學(xué)技術(shù)出版社：1993，126(5): 250.

[10] LU Dan，PEI Yuan-ying. Studies on sustained release hydrophilic matrix tablets containg hydroxypropylmethylcellulose and carbopol [J]. Chinese Pharmaceutical Journal，2001，36(9): 603-606.

(收稿2014-11-12；修回2014-12-09)

*西安市科技局臨床藥制備工藝研究項(xiàng)目(SF09031(1))

@緩釋微丸 銀杏 葛根 釋放度

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A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.04.046

△通訊作者