基于自然藥學觀藥物體系的中藥藥物創新相關性思考

石任兵 王永炎 呂松濤

中藥藥物創新的根本目的為基于自然藥物界，結合中醫藥理論，創造出中藥理想藥物，即親緣效應相得益彰并達到極致的藥物。然而橫亙其質量躍遷的瓶頸癥結為:自然藥物物質不清楚再加之生物多樣性導致中藥藥物制備、質量控制與屬性特性評價仍處于黑箱迷茫模糊狀態。而破解自然難題的秘訣乃是道法自然，只有基于真正認識中藥藥物本質，理智地進行頂層設計與有的而為，才能化自然藥原的不確定性為理想藥物的精準性。

基于自然藥學觀進行相關性思考［1］，筆者感悟到在自然界中自然藥物界及其理想藥物體系的存在，認識到自然藥物界的藥物以藥物元素形式存在，即實體藥物元素，其中蘊藏著化學藥物元素。由藥物元素進行有機組合(整合)而形成有關藥物體系藥物去應答生命體系狀態(失衡)信息，以發揮藥物治療疾病的作用。因此，基于自然藥學觀藥物體系的思維，結合中醫藥理論與科學研究發現積淀對中藥藥物本質進行相關性思考，將提高對中藥藥物本質及其有效物質基礎的認識水平，可從根本上解決中藥理想藥物創制問題。

近些年來，筆者團隊以中藥及其復方藥物為載體潛心進行了有關探究，通過分析、領悟、發現了中藥藥物體系及其自然整合規律，即自然藥物界存在藥物元素自然整合密碼—親緣關聯性規律，蘊藏著有關親緣藥物學架構，基于藥物體系構架中藥藥物本質認識論，啟迪對中藥藥物本質及其有效物質基礎內涵的真正認識，并與中藥理想藥物創新研究頂層設計有機融合，繼而，建立了系列有關藥物創新模式:基于藥物動力學藥物整合關聯分析模式，基于藥物動力學藥物體系特性表征模式，基于藥物體系藥物動力學關聯分析模式，基于藥物體系藥物制備關聯考量模式，基于藥物體系藥物質量關聯表征模式，基于藥物體系藥物元素預知與發現模式，基于藥物體系理想藥物設計模式等，并應用于中藥理想藥物研究之中，取得了所預期與期待的中藥理想藥物研究成果［2-36］。本文主要報道基于藥物體系關聯中藥藥物創新構思與頂層設計融合，以指導構架系列有關研究。

1 藥物體系導向中藥藥物動力學關聯分析

藥物的屬性與特性為其靈魂所在，是其充分發揮作用的根本。由于中藥基于自然藥原，其本質認識的模糊性，導致其藥物的屬性與特性仍處于不確定性。即在其藥物動力學研究方面尚處于局部的還原論認識階段，大多關注指標性成分的藥代動力學及其代謝途徑的闡明，或體內藥物化學成分的分析等，然缺乏對藥物成分的整體性及其整合效應表征方面的系統關注與關聯考量分析，難以真正認識中藥藥物的屬性與特性。

基于自然藥學觀可知，藥物體系為藥物應答生命體系狀態(失衡)信息，而關聯其藥物物質有機整合效應的特定狀態。藥物體系具有三大特性表征，即自然性、協同性、親和性。基于藥物體系思維，筆者在進行中藥藥物動力學研究中具有針對性的設計藥物代謝動力學(pharmacokinetics，PK)、藥效動力學(pharmacodynamics，PD)、藥物成分相互作用(drugs interaction，DI)表征及其關聯分析模式(PKPD-DI，以解決中藥藥物動力學缺乏整合效應特性表征的問題。即對藥物物質不僅觀察指標性成分或辨識化學成分結構，而且應關注其特性有效成分及其有關類型總成分在體內關聯類藥成分(原型與代謝產物)的動態表征，更應重視藥物動力學整合效應關聯分析，即PK-PD-DI 關聯分析，比較機體在正常狀態與病理/證狀態下藥物體系特性表征，從而分析得出藥物體系的架構與關聯的有效物質基礎及其藥物屬性與特性［19-24］。

例如，筆者團隊在對中醫經典方開心散藥物研究中，基于藥物體系導向構架藥物動力學-整合效應關聯分析研究模式，并進行了有關系統研究，發現了開心散抗癡呆、抗抑郁、抗焦慮、抗失眠藥物屬性與特性及其相關藥物體系主要架構［22］。在對基于轉化的女貞子紅景天苷制備物藥物研究中，發現其苷-苷元(原型抑或代謝)為相關抗偏頭痛顯著效應的藥物體系主要架構及其藥物屬性與特性［24］。

2 藥物體系導向中藥藥物制備關聯考量

藥物制備是實現藥物質量設計預期的根本保障。由于對自然藥原有效物質基礎認識的模糊性，使得中藥藥物制備仍處于質量的不確定性。即一方面以原粉或粗提物形式作為藥物制備物，雖然藥物成分被保留，但由于含量低，難以充分發揮其顯著藥物效應;而另一方面片面追求化學高純度的制備物，雖然化學成分含量提高，但由于有效物質基礎的丟失，仍難以充分發揮其理想藥物整合效應。

基于藥物體系思維，筆者在進行中藥藥物制備中具有針對性的設計制備工藝與制備物優質藥物形式評價模式，以解決中藥藥物制備目標物不確定性問題。即以藥物體系關聯的有效物質基礎為目標，對藥物物質制備量與含量進行縱-橫綜合考慮，不僅僅只考量特性有效指標性成分制備量，還需關注有關類型總成分制備量，更應關注相對制備量、含量及其相對比例與變化幅度，并進行藥學-藥效關聯評價，比較分析得出制備物藥物優質形式。運用所建立的模式，筆者團隊成功地進行了紫蘇方、連翹飲抗菌;白芷方抗偏頭痛等系列中藥復方藥物制備工藝設計與制備，獲得了體現藥物體系關聯藥物屬性與特性，且藥效強、質完整、量得當的理想藥物制備物［25-31］。

3 藥物體系導向中藥藥物質量關聯表征

藥物質量表征是藥物質量標準制訂并實現藥物質量控制的根本基礎。由于對自然藥原有效物質基礎認識的模糊性，使得中藥藥物質量控制水平仍處于不確定性狀態，即所關注的指標性成分與藥物有效性表征的關聯度有待確定，以反映藥物整合效應所關聯的質量內涵。

基于藥物體系思維，筆者在進行中藥藥物質量控制中具有針對性的設計質量表征模式，以解決中藥藥物質量控制目標物不確定性問題。即以藥物體系關聯的有效物質基礎為目標，對藥物物質質與量進行整體關聯考慮，不僅僅只測定指標性成分含量，而應表征特性有效指標性成分及其有關類型總含量，更應關注相對含量及其相對比值表征，同時結合特征圖譜關注質量表征的完整性。并建立非關聯系數及其非關聯度與關聯度，基于基準飲片關聯評價中藥飲片質量模式。運用本模式，有效精準地對所研究的中藥復方藥物及其中藥飲片進行了質量評價與質量關聯表征，從而實現有針對性地進行藥物質量關聯控制，以保障藥物質量的精準性。例如對紫蘇方、連翹飲等中藥復方藥物，枳實、藁本、遠志等中藥飲片質量控制體系研究［11-15，25-36］。

4 藥物體系導向中藥理想藥物創制

中藥理想藥物創制需要藥物整體創新架構。基于藥物體系自然規律，結合中醫藥理論及其中醫臨床用藥經驗積淀，可追求實現中藥藥物親緣效應的理想極致。即進行中藥理想藥物體系組方設計，或基于中藥原進行理想藥物體系藥物設計，并進行藥物體系關聯的有效物質基礎優質制備，進行極致效應關聯的組合物-制備物-飲片軸鏈質量表征與質量控制，以獲得有關理想藥物。

同樣，對于已上市的中成藥，可基于藥物體系分析，確定其有效物質基礎，在中藥材培育與質量篩選、中藥飲片加工與藥物制備及其藥物質量控制標準中有的放矢，切實保障藥物體系關聯藥物物質的質量支撐，以提高中藥藥物療效的可靠性與質量的精準性。

總之，基于自然藥學觀藥物體系構架藥物研究頂層設計，結合中醫藥理論與臨床經驗積淀，在中藥藥物創新中順應藥物體系自然規律，執著探究、求真務實，中藥藥物定能達到應有的自然理想藥物質量水平，從而適應與滿足人類健康的更高需求。

同理，本文亦啟迪對民族藥藥物創新的相關性思考。

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［30］段玉晶.基于藥物體系的丹參飲藥物制備工藝與質量控制技術方法研究［D］.北京:北京中醫藥大學，2014.

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