高齡急性冠狀動脈綜合征患者應用阿托伐他汀與瑞舒伐他汀對氯吡格雷抗血小板活性的影響

楊美艷，韓 博，田留洋，徐 勇，許 婧，強鈺偉

1解放軍總醫院 心血管內科，北京 100853；2北京市昌平區醫院 神經內科，北京 102200；3南開大學醫學院 心血管內科，天津 300071

高齡急性冠狀動脈綜合征患者應用阿托伐他汀與瑞舒伐他汀對氯吡格雷抗血小板活性的影響

楊美艷1，韓 博2，田留洋3，徐 勇1，許 婧1，強鈺偉1

1解放軍總醫院 心血管內科，北京 100853；2北京市昌平區醫院 神經內科，北京 102200；3南開大學醫學院 心血管內科，天津 300071

目的在高齡急性冠狀動脈綜合征患者中，比較阿托伐他汀與瑞舒伐他汀對氯吡格雷抗血小板活性的影響。方法選取2014年4月- 2015年2月于解放軍總醫院心血管內科住院的102例高齡(年齡＞70歲)急性冠狀動脈綜合征患者為研究對象，將其隨機分為兩組，一組服用阿托伐他汀(20 mg，1次/d，n=53)，另一組服用瑞舒伐他汀(10 mg，1次/d，n=49)，兩組均服用阿司匹林(100 mg，1次/d)及氯吡格雷(75 mg，1次/d)雙聯抗血小板藥物，觀察用藥1周后兩組血栓彈力圖結果、血小板聚集功能，并對其進行3個月隨訪，觀察兩組主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)發生率及他汀類藥物的不良反應發生率。結果阿托伐他汀組與瑞舒伐他汀組比較，血栓彈力圖ADP抑制率(58.75%±25.87% vs 60.88%±31.42%)、血小板聚集功能(31.86%±19.81% vs 24.87%±19.20%)、MACE發生率、不良反應發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。結論在超高齡急性冠狀動脈綜合征患者中，經藥物代謝酶CYP3A4代謝的阿托伐他汀與不經其代謝的瑞舒伐他汀均對氯吡格雷抗血小板活性無明顯影響。

阿托伐他汀；瑞舒伐他汀；硫酸氫氯吡格雷；急性冠狀動脈綜合征

在急性冠狀動脈綜合征治療方面，臨床上推薦阿司匹林及氯吡格雷雙聯抗血小板藥物聯合應用[1]，同時他汀類降脂藥也必不可少。氯吡格雷的代謝產物是血小板聚集抑制劑，該代謝途徑由藥物代謝酶CYP3A4、CYP2C19等介導，因此，其與多種藥物存在相互作用，其中包括他汀類降脂藥。新近研究顯示，不同他汀類藥物對氯吡格雷抗血小板活性無明顯影響[2-3]。然而，在高齡患者中相關研究甚少。本文旨在研究高齡急性冠狀動脈綜合征患者中不同他汀類降脂藥對氯吡格雷抗血小板活性的影響。

資料和方法

1 資料 本研究共納入2014年4月- 2015年2月于解放軍總醫院心血管內科住院的102例超高齡急性冠狀動脈綜合征患者為研究對象，男83例，女19例，平均年齡(79.32±8.00)歲。納入標準：1)年齡＞70歲；2)臨床確診為急性冠狀動脈綜合征(包括ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死、不穩定型心絞痛)；3)服用阿司匹林及氯吡格雷雙聯抗血小板藥物；4)經藥物代謝酶CYP2C19基因型測定為快代謝型(即結果為*1/*1)或中間代謝型(即結果為*1/*2、*1/*3)[4]。排除標準：1)嚴重肝腎功能不全(ALT或AST≥3倍上限值，EGFR＜30 ml/min)；2)對他汀類、阿司匹林、氯吡格雷有禁忌證者，如血液系統疾病，血小板計數＜100×109/L，中性粒細胞計數＜1.8×109%，有血小板減少或出血傾向者，近期有活動性潰瘍及手術史者；3)近2周內服用過利福平、紅霉素等對CYP3A4有明顯作用的藥物者[5]；4)冠狀動脈造影提示高危病變者(未保護的左主干狹窄；彌漫性病變，長度＞2 cm；過度成角病變或病變過于近端；狹窄或近端高度鈣化；不能保護主要側支；血管或病變部位大量血栓；病變阻礙支架成功附著；預期需要旋切或其他動脈板塊切除設施，激光或切割球囊)[6]；5)應用華法林治療；6)心功能紐約心臟病協會分級(NYHA)Ⅳ級。

2 方法 將受試者隨機分為兩組，阿托伐他汀組(輝瑞制藥有限公司，生產批號：J20120048) 53例，男43例，女10例，年齡(80.1±6.46)歲，20 mg，1次/d，瑞舒伐他汀組(阿斯利康制藥有限公司，生產批號：H20060406) 49例，男40例，女9例，年齡(78.82±8.50)歲，10 mg，1次/d，兩組均常規服用阿司匹林100 mg，1次/d、氯吡格雷75 mg，1次/d以及其他心內科常規用藥。入院前若已服用他汀類藥物，則需經過1周的洗脫期，自服用與組別相應降脂藥及雙聯抗血小板藥物始7 d后抽血行血栓彈力圖檢測，應用比濁法行血小板聚集功能測定。對受試者進行3個月隨訪，隨訪內容包括主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)(包括心源性猝死、非致死性心梗、支架內血栓形成、支架內再狹窄、再發心絞痛、靶血管血運重建)發生情況及他汀類藥物不良反應發生情況[7]。

3 統計學分析 采用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以表示，對數據進行正態性及方差齊性檢驗，采用成組t檢驗；計數資料以百分比(%)表示，組間比較應用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組基線資料比較 兩組年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、血肌酐(creatinine，Cr)、肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine transferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transferase，AST)差異均無統計學意義。見表1。

2 兩組血栓彈力圖ADP抑制率、血小板聚集功能比較 兩組氯吡格雷抗血小板活性差異無統計學意義。見表2。

3 兩組MACE發生率比較 兩組MACE發生率差異無統計學意義。見表3。

表1 兩組急性冠狀動脈綜合征患者臨床基線資料比較Tab. 1 Clinical data about ACS patients

表2 兩組ADP抑制率、血小板聚集功能比較Tab. 2 Comparison of platelet inhibition ratio induced by ADP and platelet aggregation function between two groups

表3 兩組MACE發生率比較Tab. 3 Comparison of MACE rate between two groups (n, %)

4 兩組他汀類不良反應發生率比較 隨訪3個月內阿托伐他汀組0例、瑞舒伐他汀組1例ALT≥4倍上限值，經停用他汀及給予保肝藥物治療后ALT恢復正常，差異無統計學意義。3個月內兩組中無肌酸激酶≥5倍上限值者，無頭暈、頭痛、骨骼肌疼痛等病例。兩組不良反應發生率差異無統計學意義。

討 論

在急性冠狀動脈綜合征患者治療過程中，抗血小板藥物與他汀類降脂藥聯合應用是常規治療方法。氯吡格雷是一種經典的抗血小板藥物，需要生物轉化才能發揮抗血小板活性的作用，主要經由藥物代謝酶CYP2C19、CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP3A5、CYP2C9代謝[8-10]，故與多種藥物產生相互作用[11-12]，如西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞格列奈、奧美拉唑、氟西汀、鈣通道阻滯劑、磺脲類等。

阿托伐他汀主要經由CYP3A4代謝，與氯吡格雷合用，理論上可能會對肝CYP450酶產生競爭性抑制，從而導致氯吡格雷生成抗血小板聚集的活性代謝產物減少。而瑞舒伐他汀是一種相對較新型的他汀類藥物，且是細胞色素P450代謝的弱底物，參與其代謝的主要酶是CYP2C9，對氯吡格雷代謝途徑影響不大，故瑞舒伐他汀與氯吡格雷合用，對抗血小板活性幾乎沒有影響。

國內耿彥平等[13-15]研究發現，氯吡格雷與他汀類藥物聯合應用時，患者血小板聚集率較聯用前明顯降低，但阿托伐他汀與瑞舒伐他汀短期內對氯吡格雷抗血小板活性無明顯影響。國外Park等[16-19]研究均表明，經與不經CYP3A4代謝的他汀均對氯吡格雷抗血小板活性無明顯影響。

本研究顯示，在高齡患者中，短期內阿托伐他汀與瑞舒伐他汀對氯吡格雷抗血小板活性無明顯影響。本文的局限性：一方面由于老年人存在多病性及多藥性等特點，干擾因素較多；另一方面為樣本量較少，隨訪時間較短，有待于大規模的臨床試驗進行研究。

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Effects of atorvastatin and rosuvastatin on antiplatelet activity of clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndrome

YANG Meiyan1, HAN Bo2, TIAN Liuyang3, XU Yong1, XU Jing1, QIANG Yuwei1
1Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Neurology, Beijing Changping Hospital, Beijing 102200, China;3Department of Cardiology, Nankai University, Tianjin 300071, China

XU Yong． Email: yongxu301@163．com

ObjectiveTo compare the effects of atorvastatin and rosuvastatin on antiplatelet activity of clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndrome (ACS)．MethodsFrom April 2014 to February 2015, 102 hospitalized elderly patients with acute coronary syndrome were assessed, the patients were randomly divided into atorvastatin 20 mg/d treatment group (n=53) and rosuvastatin 10 mg/d treatment group (n=49)． They all received anti-platelet treatment including aspirin (100 mg/d) and clopidogrel (75 mg/d) for one week, platelet aggregation and thrombelastogram were measured． All patients were followed up for 3 months, and major adverse cardiac events (MACE) rate and adverse drug reaction between the two groups were compared．ResultsThere were no statistical differences in platelet inhibition ratio induced by ADP (58．75±25．87 vs 60．88±31．42)%, platelet aggregation function (31．86±19．81 vs 24．87±19．20)%, MACE rate and adverse drug reaction between two groups (P＞0．05)．ConclusionNeither atorvastatin nor rosuvastatin attenuates the anti-platelet effects of clopidogrel during co-medication for elderly patients with acute coronary syndrome．

atorvastatin; rosuvastatin; clopidogrel; acute coronary syndrome

R 541.4

A

2095-5227(2015)12-1208-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.013

時間：2015-08-28 09:52

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150828.0952.004.html

2015-06-08

楊美艷，女，在讀碩士。Email: ymyazaz@126.com

徐勇，男，博士，主任醫師，教授，博士生導師。Email: yongxu301@163.com