血栓彈力圖在顱內動脈瘤支架輔助栓塞術前抗血小板監測中的應用

郭德江，李 釗，趙美剛，張培軍，李桂俠，李寶民

1解放軍總醫院 神經內科，北京 100853；2河北省高碑店市醫院 神經外科，河北保定 071000

血栓彈力圖在顱內動脈瘤支架輔助栓塞術前抗血小板監測中的應用

郭德江1,2，李 釗2，趙美剛2，張培軍2，李桂俠2，李寶民1

1解放軍總醫院 神經內科，北京 100853；2河北省高碑店市醫院 神經外科，河北保定 071000

目的探討血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)對顱內動脈瘤支架輔助栓塞術前患者血小板聚集抑制率的監測，為手術時機把握提供參考。方法收集2012年12月- 2014年12月解放軍總醫院收治的擬行顱內動脈瘤支架輔助栓塞術患者195例，根據病情及口服抗血小板藥物的劑量，分成3組，其中未破裂動脈瘤為A組(75例)，每天口服阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg，血栓彈力圖檢測服藥后第1、3、5天的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)途徑誘導的血小板抑制率；破裂動脈瘤患者，隨機分為B組(60例)和C組(60例)，B組每天口服阿司匹林200 mg +氯吡格雷150 mg，血栓彈力圖檢測服藥后2 h、12 h、24 h、36 h的AA、ADP途徑誘導的血小板抑制率；C組入院當天口服阿司匹林300 mg +氯吡格雷225 mg，血栓彈力圖檢測服藥后2 h、8 h、12 h、24 h AA、ADP途徑誘導的血小板抑制率。結果A組用藥第3天AA、ADP血小板抑制率較第1天明顯增高(P＜0.05)。B組用藥第24 h的AA、ADP血小板抑制率較第2 h明顯增高(P＜0.05)。C組用藥第8 h的AA、ADP血小板抑制率較第2 h明顯增高(P＜0.05)。結論顱內未破裂動脈瘤患者服用阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg，3 d后可有較好的血小板抑制效果；顱內破裂動脈瘤患者服用阿司匹林200 mg +氯吡格雷150 mg，24 h后可有較好的血小板抑制效果；顱內破裂動脈瘤患者服用阿司匹林300 mg +氯吡格雷225 mg，8 h后可有較好的血小板抑制效果。血栓彈力圖可為顱內動脈瘤患者支架輔助栓塞治療時機提供參考。

血栓彈力圖；阿司匹林；氯吡格雷；血小板聚集抑制率；顱內動脈瘤；支架輔助栓塞術

顱內動脈瘤行支架輔助栓塞術時即使正規地應用了抗血小板聚集藥物，仍有部分患者支架內出現急性血栓形成事件，這是動脈瘤介入治療后的嚴重并發癥之一[1-3]。因此，及時檢測抗血小板藥物效果顯得尤為重要。常規的凝血功能檢測不能提供血小板和凝血級聯之間的任何關系[4-5]。血栓彈力圖能夠快速、準確地監測血小板聚集功能。本研究通過血栓彈力圖檢測，對解放軍總醫院收治的擬行顱內動脈瘤支架輔助栓塞術患者抗血小板藥物的應用情況進行研究，旨在探討此類患者術前應用抗血小板藥物使用劑量、最佳用藥時間以及不同給藥劑量的安全性和有效性，為個性化的抗血小板治療提供依據，為患者介入手術時機提供參考。

對象和方法

1 研究對象 收集2012年12月- 2014年12月于解放軍總醫院診治的顱內動脈瘤患者，經數字減影血管造影術(digital subtraction angiography，DSA)造影明確需行支架輔助栓塞術，無手術禁忌證，爭取家屬同意后手術治療。納入標準：1)經DSA明確寬頸或復雜的顱內動脈瘤，需要行支架輔助栓塞術者；2)術前Hunt-Hess分級＜4級的患者；3)確診顱內動脈瘤而拒絕開顱夾閉術治療者；4)術前常規阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療后行手術治療者；5)術前血栓彈力圖檢測項目齊全的患者。排除標準：1)病情危重，出現昏迷或腦疝的患者；2)服用抗血小板藥物不良反應嚴重的患者；3)嚴重的肝、腎功能不全患者；4)3個月內有器官出血史患者；5)各種原因所致的有出血傾向、停用抗血小板藥物的患者；6)術前血栓彈力圖檢測項目不全的患者。

2 分組及給藥方案 共收集顱內動脈瘤患者195例，男性99例，女性96例，平均年齡(55.77± 10.90)歲。根據病情及口服抗血小板藥物劑量分成3組，未破裂動脈瘤組(A)，共75例，入院后每天口服阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg；破裂動脈瘤患者隨機分為2組：B組60例，入院后每天口服阿司匹林200 mg +氯吡格雷150 mg；C組60例，入院后當天口服阿司匹林300 mg +氯吡格雷225 mg。

3 觀察指標 1)一般情況：性別、年齡、身高、體質量、住院天數等。2)既往病史：高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、腦卒中病史、吸煙、飲酒史等。3)血栓彈力圖中花生四烯酸(arachidonic acid，AA)及二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)途徑誘導的血小板抑制率。A組患者分別于服藥后第1、3、5天清晨抽血進行血栓彈力圖檢測；B組患者分別于服藥后2 h、12 h、24 h、36 h抽血進行血栓彈力圖檢測；C組患者分別于服藥后2 h、8 h、12 h、24 h抽血進行血栓彈力圖檢測。

4 血栓彈力圖檢測及結果判定 抽取患者外周靜脈血或動脈血3 ml放置于枸櫞酸抗凝管中(藍蓋)和肝素化抗凝管中(綠蓋)保存，2 h內送病房化驗室完成血小板抑制率的檢測。利用美國Haemoscope血栓彈力儀(型號TEG5000)檢測，分別由高嶺土(含1% kaolin液)、激活劑F、激活劑花生四烯酸以及激活劑二磷酸腺苷試劑處理，測定患者服用阿司匹林的血小板抑制率(AA%)和氯吡格雷的血小板抑制率(ADP%)。MA值正常范圍50 ～ 70 mm，MA＞70 mm提示血小板的聚集功能強；MA＞45 mm提示血小板的聚集功能偏弱，多指黏附功能差；MA＜45 mm時提示血小板的聚集功能差。AA藥物抑制率＞50%起效，＞75%良好。ADP藥物抑制率＞30%起效，＞75%良好。

5 統計學方法 使用SPSS16.0統計軟件分析，血小板抑制率，以表示，同組病人兩種藥物不同時間抑制率比較采用t檢驗，3組患者之間定量資料比較采用方差分析，定性資料應用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 3組一般資料比較 3組一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。見表1。

2 3組藥物低反應性患者所占比 A組用藥后AA低反應性17例(22.67%)，ADP低反應性20例(26.67%)；B組用藥后AA低反應性12例(20.00%)，ADP低反應性14例(23.33%)；C組用藥后AA低反應性11例(18.33%)，ADP低反應性12例(20.00%)。

3 3組血小板抑制率比較 A組用藥第3天AA、ADP血小板抑制率較第1天明顯增高(P＜0.05)；B組用藥第24 h的AA、ADP血小板抑制率較第2 h明顯增高(P＜0.05)；C組用藥第8 h的AA、ADP血小板抑制率較第2 h明顯增高(P＜0.05)。見表2。

表1 3組顱內動脈瘤患者一般資料比較Tab. 1 Comparison of clinical data about patients in three groups)

表1 3組顱內動脈瘤患者一般資料比較Tab. 1 Comparison of clinical data about patients in three groups)

?

表2 3組顱內動脈瘤患者血小板抑制率比較Tab. 2 Comparison of platelet inhibition rates at differenttime points in patients of three groups

討 論

顱內動脈瘤是蛛網膜下腔出血最常見的原因，首次破裂后致殘率和致死率均可高達1/3，是一類嚴重威脅人類生命的腦血管疾病[6-8]。近年來，隨著介入技術的發展和普及，顱內動脈瘤的血管內介入治療取得了一定的臨床效果，但顱內寬頸或復雜動脈瘤的栓塞成為血管內介入治療的技術難點，支架輔助技術的應用，擴大了介入技術治療顱內寬頸或復雜動脈瘤的治療范圍[9-10]。根據顱內血管的特點，各廠家相繼推出了Neuroform支架、LEO支架、SolitaireAB支架以及Enterprise支架等顱內支架，這類新型顱內動脈瘤支架操作簡便，柔順性、順應性強，且支架為自膨式，降低了血管破裂的風險，在臨床上使用越來越廣泛。支架輔助栓塞治療動脈瘤的主要并發癥之一是血栓形成，術前、術后雙重抗血小板治療可預防血栓形成[11-12]。然而，在動脈瘤未完全栓塞之前進行抗血小板聚集治療，有誘發再出血的危險[13]。因此，合理應用抗血小板聚集藥物并檢測其抗聚效果顯得更為重要。

目前關于支架輔助栓塞治療動脈瘤圍術期最佳抗血小板聚集治療方案尚有爭論[14]。國內郭新賓等[15]行支架輔助栓塞術處理顱內寬頸或復雜動脈瘤時，術中給予替羅非班靜推，術后24 h小劑量維持，術后第2天口服氯吡格雷300 mg，拜阿司匹林腸溶片200 mg，自第3天開始至術后6個月每天給予氯吡格雷75 mg，拜阿司匹林腸溶片100 mg。李釗碩等[16]認為對于未破裂動脈瘤、預判斷需要使用支架輔助栓塞的患者，術前給予氯吡格雷75 mg +阿司匹林100 mg至少3 d。阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板聚集治療，具體吃藥時間及吃藥劑量如何界定，是目前神經介入治療需要解決的現實問題。

本實驗中未破裂及破裂顱內動脈瘤患者，術前服用阿司匹林及氯吡格雷后，通過血栓彈力圖檢測AA及ADP誘導的血小板聚集抑制率，以分析服藥后適合行支架輔助栓塞治療的時機。本研究結果顯示，未破裂顱內動脈瘤患者口服阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg，術前抗血小板治療延長至3 d后可達到較好的血小板抑制效果；破裂顱內動脈瘤患者口服阿司匹林200 mg +氯吡格雷150 mg，術前抗血小板治療延長至24 h后可達到較好的血小板抑制效果；破裂顱內動脈瘤患者口服阿司匹林300 mg +氯吡格雷225 mg，術前抗血小板治療延長至8 h后可達到較好的血小板抑制效果。以上病例均無再出血事件的發生。因此，血栓彈力圖可為臨床血管內介入治療顱內動脈瘤時機提供參考。本研究結果還發現，未破裂顱內動脈瘤患者口服阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg，AA藥物低反應性患者占22.67%，ADP藥物低反應性患者占26.67%。破裂顱內動脈瘤患者口服阿司匹林200 mg +氯吡格雷150 mg，AA藥物低反應性患者占20.00%，ADP藥物低反應性患者占23.33%。破裂顱內動脈瘤患者口服阿司匹林300 mg +氯吡格雷225 mg，AA藥物低反應性患者占18.33%，ADP藥物低反應性患者占20.00%。此結果與文獻報道AA藥物低反應性的發生率為5% ～ 40%[17-18]，ADP藥物低反應性的發生率為4% ～ 30%[18-19]基本一致。增加服藥劑量后可降低藥物低反應性的發生率。對于阿司匹林和氯吡格雷藥物低反應性患者，我們會在術中應用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(欣維寧)進行抗血小板治療。因此，血栓彈力圖可及時發現藥物低反應性患者，為臨床調整抗血小板聚集藥物提供依據。

本實驗由于檢測血栓彈力圖次數相對較少，不能夠精確反映抗血小板藥物起效的具體時間點，仍需要提高受檢次數，并且受限于單中心、樣本數量不足、研究時間較短等，需進一步聯合其他治療中心完善實驗結論。

總之，顱內動脈瘤擬行支架輔助栓塞治療的患者，可以應用血栓彈力圖及時發現藥物低反應性患者，為臨床調整抗血小板聚集藥物提供依據，為支架輔助栓塞治療時機提供參考。

1 溫志鋒，孟慶萍，臧培卓，等．阿司匹林在顱內動脈瘤支架輔助栓塞術后的應用［J］.實用藥物與臨床，2009，12（1）：9-11.

2 喬林賞，張舉孔．支架輔助動脈瘤栓塞術后支架內急性血栓形成臨床分析［J］.中國藥物經濟學，2014，12（S2）：388-389．

3 彭浩，葉明．血管內支架輔助栓塞治療椎-基底動脈巨大動脈瘤一例［J］.中國腦血管病雜志，2014，11（12）：657-658．

4 王鶯．危重燒傷患者血栓彈力圖與凝血試驗、血小板計數的相關性［J］.實用醫學雜志，2014，30（21）：3510-3512．

5 劉一凡，向代軍，唐紅衛，等．慢性腎臟病患者血栓彈力圖、凝血參數等指標的分析及臨床意義［J］.解放軍醫學院學報，2013，34（7）：683-686．

6 Zhao L， Zhang L， Zhang X， et al. An analysis of 1256 cases of sporadic ruptured cerebral aneurysm in a single Chinese institution［J］. PLoS One， 2014， 9（1）： e85668.

7 薛哲，孫正輝，許百男，等．三維CT血管造影對動脈瘤性蛛網膜下腔出血診斷的可靠性研究［J］.解放軍醫學院學報，2013，34（7）：715-718．

8 康慧斌，彭湯明，錢增輝，等．顱內動脈瘤破裂風險因素分析［J］.中華神經醫學雜志，2015，13（4）：402-404．

9 黃清海，吳永發，劉建民，等．支架輔助栓塞治療寬頸前交通動脈瘤的血管形態學改變研究［J］.中華神經外科雜志，2011，27（5）：466-469．

10 朱青峰，邊世春，周志國，等．Solitaire支架輔助彈簧圈栓塞顱內寬頸動脈瘤26例分析［J］.中國綜合臨床，2014，30（2）：201-203．

11 梁國標，高旭，李志清，等．Neuroform 支架在顱內寬頸動脈瘤血管內治療中的應用及隨訪［J］.中華神經外科雜志，2010，26（5）：409-412．

12 臧培卓，孫圣學，溫志鋒．Neuroform支架在顱內動脈瘤介入治療中彈簧圈異位的應急使用［J］.中華神經外科雜志，2011，27（6）：622-624．

13 武琛，孫正輝，王君，等．床突上段血泡樣動脈瘤臨床診療分析［J］.中華外科雜志，2014，52（1）：30-34．

14 Katsaridis V， Papagiannaki C， Violaris C. Embolization of acutely ruptured and unruptured wide-necked cerebral aneurysms using the neuroform2 stent without pretreatment with antiplatelets： a single center experience［J］. AJNR Am J Neuroradiol， 2006， 27（5）：1123-1128.

15 郭新賓，陳振，王子博，等．Waffle cone技術栓塞顱內動脈瘤初步經驗探討［J］.中華醫學雜志，2014，94（17）：1346-1348．

16 李釗碩，李天曉，薛絳宇，等．小腦后下動脈起始部動脈瘤的介入治療分析［J］.中華神經醫學雜志，2014，13（7）：708-712．

17 Gasparyan AY， Watson T， Lip GY. The role of aspirin in cardiovascular prevention - Implications of aspirin resistance［J］. J Am Coll Cardiol， 2008， 51（19）： 1829-1843.

18 王寶祥，李焰生．阿司匹林和氯吡格雷抵抗相關的遺傳學機制研究［J］.中華老年心腦血管病雜志，2014，16（9）：1002-1003．

19 Snoep JD， Hovens MM， Eikenboom JC， et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting： a systematic review and meta-analysis［J］. Am Heart J， 2007， 154（2）： 221-231.

Application of thrombelastography in monitoring anti-platelet aggregation drugs in patients with intracranial aneurysms before stent-assisted embolization

GUO Dejiang1,2, LI Zhao2, ZHAO Meigang2, ZHANG Peijun2, LI Guixia2, LI Baomin1
1Department of Neurology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Neurosurgery, Gaobeidian City Hospital, Baoding 071000, Hebei Province, China

LI Baomin． Email: libaomin@sina．com

ObjectiveTo investigate patients with intracranial aneurysms who will undergo stent-assisted embolization by thrombelastography (TEG) and provide references for the surgery．MethodsOne hundred and ninety-five patients admitted to Chinese PLA General Hospital from December 2012 to December 2014 who would undergo stent-assisted embolization were included in this study． They were divided into three groups according to their condition and doses of drugs． Patients with unruptured wide-necked aneurysms served as group A (n=75), and they took 100 mg of aspirin and 75 mg of clopidogrel every day． Splatelet inhibition rates induced by arachidonic acid (AA) and adenosine diphosphate (ADP) were detected at 1 d, 3 d, 5 d by TEG． Patients with ruptured aneurysms were randomly divided into group B (n=60) and group C (n=60)． Patients in group B took 200 mg of aspirin and 150 mg of clopidogrel every day． Splatelet inhibition rates were detected at 2 h, 12 h, 24 h, 36 h by TEG． Patients in group C took 300 mg of aspirin and 225 mg of clopidogrel on the day of admission． Splatelet inhibition rates were detected at 2 h, 8 h, 12 h, 24 h by TEG．ResultsThere were significant differences in platelet inhibition ratios in group A when compared 1 d with 3 d (P＜0．05); And significant difference was also found in platelet inhibition ratios in group B when compared 2 h with 24 h (P＜0．05), and group C when compared 2 h with 8 h (P＜0．05)．ConclusionPatients with unruptured wide-necked aneurysms taking 100 mg of aspirin and 75 mg of clopidogrel before suegery can achieve a better platelet inhibition effect on 3 d after hospitalization． Patients with ruptured aneurysms taking 200 mg of aspirin and 150 mg of clopidogrel will achieve a better platelet inhibition effect on 24 hours after hospitalization． Patients with ruptured aneurysms taking 300 mg of aspirin and 225 mg of clopidogrel will achieve a better platelet inhibition effect on 8 hours after hospitalization． TEG can provide references for patients with intracranial aneurysm during stent-assisted embolization．

thrombelastography; aspirin; clopidogrel; platelet aggregation inhibition rate; intracranial aneurysm; stent-assisted embolization

R 743

A

2095-5227(2015)12-1204-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.012

時間：2015-09-29 09:51:45

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150929.0951.006.html

2015-07-10

郭德江，男，碩士，主治醫師。研究方向：腦血管疾病的治療。Email: Guodejiang123@126.com

李寶民，男，主任醫師，教授，博士生導師。Email: lib aomin@sina.com