CA19-9、CEA、CA125聯合應用對早期胰腺導管腺癌診斷和預后評估的價值

葉斯斯，張婷婷，蘇 丹，隋麗麗，白 莉

解放軍總醫院 腫瘤內一科，北京 100853

CA19-9、CEA、CA125聯合應用對早期胰腺導管腺癌診斷和預后評估的價值

葉斯斯，張婷婷，蘇 丹，隋麗麗，白 莉

解放軍總醫院 腫瘤內一科，北京 100853

目的探討血清腫瘤標記物糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)在早期胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)診斷和預后評估中的臨床應用價值。方法收集2006年1月- 2013年7月確診為PDAC(Ia ～Ⅱb期)并有術前血清CA19-9、CEA、CA125檢測的307例患者的病歷資料，并與200例胰腺良性病變和100例健康體檢者比較。同時根據早期PDAC患者術前不同的血清腫瘤標記物水平，分成不同的亞組進行比較。采用回顧性統計方法分析血清腫瘤標記物CA19-9、CEA、CA125對早期PDAC的診斷和預后評估價值。結果 早期PDAC患者血清CA19-9、CEA、CA125水平明顯高于胰腺良性病變組和健康對照組(P＜0.01)。CA19-9、CEA、CA125聯合檢測診斷早期PDAC的對應的曲線下面積0.923，敏感性、準確性分別為89.6%、85.7%，與各單項檢測比較差異有統計學意義(P＜0.01)。合并不同術前CA19-9和CEA水平的早期PDAC患者，在腫瘤位置、分化程度、最大直徑、T分期、臨床分期、有無淋巴結轉移、有無十二指腸侵犯、中位生存期長短等方面的差異有統計學意義(P＜0.05)。結論血清腫瘤標記物CA19-9、CEA、CA125水平可作為早期PDAC的診斷的輔助指標，三項聯合檢測對提高診斷早期PDAC的敏感性及準確性和預后評估有很重要的臨床指導意義。

胰腺腫瘤；早期診斷；腫瘤標記；CA19-9；CEA；CA125

胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)是一種惡性程度很高的消化系統腫瘤，發病率逐年上升。在美國，2014年預計新診斷PDAC患者46 000例，其中40 000例將因此病死亡[1]。我國PDAC發病率低于發達國家，但同樣呈現快速上升的勢頭[2]。PDAC的早期診斷會顯著改善患者預后。PDAC原發病灶＜20 mm且不伴有局部侵犯和遠處轉移者，手術完全切除后5年生存率可達30% ～60%；原發病灶＜10 mm時，生存率可提高至75%，均遠高于目前僅5%的PDAC平均5年生存率[3]。

盡管影像學的發展提高了PDAC的臨床診斷水平，但在PDAC的早期篩查方面受到一定限制。隨著腫瘤分子生物學的快速發展，越來越多的血清腫瘤標記物使PDAC的早期診斷成為可能。本文通過分析糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)在早期PDAC患者血清中的表達，旨在探討此3項腫瘤標記物單獨或聯合檢測在PDAC早期診斷和預后評估中的臨床應用價值。

資料與方法

1 一般資料 2006年1月- 2013年7月在我院接受胰腺癌根治術的Ⅰa ～ Ⅱb期PDAC患者。納入條件：1)術前檢測血清腫瘤標記物CA19-9、CEA和CA125；2)具備根治性手術完全切除條件；3)術后經病理確診為原發性PDAC；4)術前未接受過任何抗腫瘤治療；5)臨床資料和隨訪資料完整。共納入307例，男193例，女114例。年齡29 ～ 81(58.8±9.8)歲。按照2010年第7版AJCC的TNM分期標準，Ⅰa期5例，Ⅰb期45例，Ⅱa期148例，Ⅱb期109例。腫瘤位置：胰頭216例，胰體/尾91例。腫瘤分化程度：分化好154例，分化差153例。腫瘤侵犯情況：淋巴結轉移109例，侵犯膽總管109例，侵犯十二指腸174例，有癌栓34例，侵犯周圍組織110例，侵犯神經100例，侵犯脈管17例。選取200例胰腺良性病變患者作對照，包括胰腺炎、胰島細胞瘤、腺瘤、脂肪瘤等；另選取100例無任何疾病史的健康體檢者為健康對照組。3組人群年齡、性別等方面的差異無統計學意義，具有可比性(P＞0.05)。見表1。

2 方法 查閱所有入選病例的臨床資料，并通過電話隨訪和門診隨診記錄患者存活情況，分別記錄術后放化療情況、靶向治療情況、其他姑息治療情況、復發或轉移時間、死亡時間及死亡原因等信息。生存期自病理確診為胰腺導管腺癌之日算起。復發或轉移指影像學及病理證實在原發治療后出現局部進展或遠處器官的轉移。未死亡患者記錄最后一次隨訪的時間，隨訪終點時間為2015年1月。死于胰腺癌以外原因者記錄為失訪病例。

3 腫瘤標記物結果判定 結合本院實驗室質控標準及參照試劑說明書，腫瘤標記物正常值：CA19-9＜37 U/ml、CEA＜5 ng/ml、CA125＜35 U/ml。單獨檢測等于或高于臨界參考值為陽性，低于此值則為陰性。聯合檢測組中任一指標超過臨界值即為陽性，三者均陰性為陰性。

4 統計學方法 使用SPSS22.0統計學軟件分析。非正態分布資料以中位數（四分位數間距)[M(QR)]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料率的比較采用χ2檢驗。應用Logistic回歸模型，繪制ROC曲線并計算曲線下面積(AUC)，評價單獨或聯合檢測的診斷價值。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法。

結 果

1 3組患者血清CA19-9、CEA、CA125水平的比較 胰腺良性病變組與健康對照組比較，血清CEA、CA125水平差異無統計學意義(P＞0.05)，但CA19-9水平差異有統計學意義(P＜0.05)。早期PDAC組血清CA19-9、CEA、CA125水平顯著高于胰腺良性疾病組與健康對照組(P＜0.01)。見表2。

表1 3組患者一般資料的比較Tab. 1 Baseline characteristics of patients and controls (n, %)

表2 3組患者血清CA19-9、CEA、CA125水平的比較Tab. 2 Comparison of serum concentrations of CA19-9, CEA and CA125 in different patients groups

2 CA19-9、CEA、CA125單獨或聯合檢測對PDAC診斷的效能評價 根據表2統計結果，以CA19-9、CEA、CA125為自變量，以病理診斷結果為應變量，用Enter法作二項分類Logistic回歸分析，產生CA19-9、CEA、CA125聯合檢測預測概率(PRE)。Logit P=-2.672+0.034X1+0.147 X2+0.033 X3(X1表示CA19-9水平，X2表示CEA水平，X3表示CA125水平)。三者系數均為正，且OR＞1，可利用ROC曲線法對CA19-9、CEA、CA125單獨及聯合檢測效能進行評價分析。然后以CA19-9、CEA、CA125及聯合檢測的PRE為檢驗變量，病理診斷結果為狀態變量，作ROC曲線分析。結果顯示，CA19-9、CEA、CA125聯合檢測診斷早期PDAC的對應的曲線下面積0.923，敏感性、準確性分別為89.6%、85.7%，與各單項檢測比較，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表3、表4、圖1。3 術前CA19-9與CEA水平與臨床病理及預后關系 307例患者中，54例術前血清CA19-9與CEA的水平均低于參考值，213例CA19-9或CEA任意一項高于參考值，40例CA19-9與CEA的水平均高于參考值。上述3組患者腫瘤位置、分化程度、腫瘤最大直徑、T分期、臨床分期、有無淋巴結轉移、有無十二指腸侵犯、中位生存期方面的差異有統計學意義(P＜0.01)。見表5、圖2。

表3 CA19-9、CEA、CA125 Logistic回歸分析Tab. 3 Logistic regression analysis of preoperative serum concentrations of CA19-9, CEA and CA125

圖 1 CA19-9、CEA、CA125單項及聯合檢測診斷早期PDAC的ROC曲線分析Fig. 1 Receiver operating characteristic (ROC) curve of single and combined marker detection in distinguishing PDAC from benign pancreatic diseases

表4 CA19-9、CEA、CA125單項及聯合檢測診斷早期PDAC的效能評價Tab. 4 Performance characteristics of preoperative serum concentrations of CA19-9, CEA and CA125 for distinguishing PDAC from benign pancreatic diseases

表5 術前CA19-9與CEA水平與臨床病理因素及預后的關系Tab. 5 Association between preoperative serum concentrations of CA19-9 and CEA and clinicopathological factors and prognosis (n, %)

圖 2 不同術前血清CA19-9和CEA水平患者的生存曲線Fig. 2 Kaplan Meier analysis of patients underwent resection for pancreatic adenocarcinoma in regard to their preoperative levels of CA19-9 and CEA

討 論

CA19-9為涎酸化的乳-N-巖藻戊糖Ⅱ，是目前PDAC敏感性最高的標記物，最具診斷價值且應用最多[4]。一般來說，CA19-9診斷PDAC敏感性為69% ～ 93%，這就意味著約30%的PDAC患者不伴有血清CA19-9水平的升高[5]。這是因為CA19-9屬于Lewisα血型抗原，部分缺乏此類基因的人即使發生胰腺癌，CA19-9的表達也為陰性[6]。此外，CA19-9在其他消化系統腫瘤和膽道梗阻、膽道感染等胰腺良性疾病中也會升高，故不推薦CA19-9單獨作為PDAC篩查標記物[7]。CEA是具有人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性糖蛋白，在20世紀70年代曾作為PDAC診斷與監測的主要腫瘤標記物。但CEA作為廣譜的腫瘤標記物，在PDAC中特異性欠佳，僅為25% ～ 56%[8]。目前認為，CEA對胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤診斷價值較大[9]。CA125是另一種黏蛋白抗原，多運用于婦科惡性腫瘤的診斷和隨訪中[10]。Streppel等[11]的研究認為，CA125的表達與PDAC的不良預后相關。本研究發現早期PDAC組血清中CA199、CEA、CA125的水平較胰腺良性病變患者和健康成人均顯著升高，可作為早期PDAC影像學診斷的有效補充。同時也發現，胰腺良性病變患者血清CA19-9也可在一定程度內增高。但這種升高往往呈“一過性”，而且其濃度多＜120 U/ml，據此可加以鑒別[12]。

ROC曲線即受試者工作特征曲線，它能將診斷方法的敏感性及特異性聯系起來。通常用曲線下面積(AUC)來評價ROC曲線，AUC越大診斷的價值越大。AUC接近0.5時無診斷意義，AUC＜0.7表示診斷準確率較低，AUC為0.7 ～ 0.9表示診斷準確性中等，AUC＞0.9時，表示診斷有較高的準確性[13]。本研究結果顯示，就單項檢測而言，CA19-9診斷早期PDAC的敏感性(77.9%)和準確性(80.7%)最高，但特異度相對較低(83.7%)。CEA和CA125的敏感性雖不盡如人意(分別為32.5%和19.5%)，但特異性卻較為理想(分別為92.6%和94.6%)。這是因為CEA和CA125的血清學水平很少受膽管炎癥的影響[14]。CA19-9、CEA及CA125水平所對應的AUC均為0.7 ～ 0.9，表明診斷準確性中等，不適于單獨作為早期PDAC的診斷指標。三者聯檢后，敏感性升至89.6%，特異度有所下降(81.7%)，但所對應的AUC＞0.9，且顯著高于三項單獨檢測的面積(P＜0.01)，表明三者聯合檢測的準確性明顯提高。綜上所述，CEA和CA125由于敏感性低，單獨應用對PDAC早期診斷意義不大。CA19-9的應用價值雖遠高于其他兩項，可也難以避免單獨檢測時所帶來的假陽性和假陰性。因此，在臨床應用中，CA19-9、CEA及CA125單獨檢測時敏感性與特異性并不平行，不能較好地對PDAC做出早期診斷與鑒別診斷。但三者聯合后大大提高了早期診斷PDAC的敏感度和準確度，并與影像學結果相互補充和印證，為PDAC的早期診斷和臨床及時干預提供有價值的參考。

胰腺癌是一種異質性很高的惡性腫瘤，分類眾多，在同一腫瘤中可存在兩種及兩種以上不同類型的癌細胞，例如導管腺癌伴部分黏液性癌，腺癌和鱗狀細胞癌共存等[3]。不同類型的癌細胞各自所占的比例不同，表達陽性的腫瘤標記物也不同[15]，例如CA19-9在腺癌陽性率較高，在鱗癌則較低[16]。因此，在術前不知道確切的病理類型和哪種標記物表達陽性的情況下，多種腫瘤聯合應用標記物可以為腫瘤的生物學特性提供參考。術前發現升高的腫瘤標記物還可用于監測術后復發和判斷預后。本研究通過將合并不同術前血清CA19-9與CEA水平的早期PDCA患者進行分組后發現，合并不同CA19-9和CEA水平的早期PDCA患者，在腫瘤位置、分化程度、最大直徑、T分期、臨床分期、有無淋巴結轉移、有無十二指腸侵犯方面有統計學差異(P＜0.01)。CA19-9及CEA都升高的患者預后最差，中位生存期較其他兩組患者少6個月(P=0.003)，中位無病生存期雖無統計學差異，但也較其他兩組患者少3個月。這提示CA19-9和CEA的合并檢測與早期PDAC的侵及范圍及預后具有良好的相關性。CA19-9和CEA水平提示腫瘤可能進入進展期，腫瘤惡性程度高，體積增大，侵及范圍廣，臨床分期升高。因此，聯合檢測CA19-9和CEA有助于評價早期PDAC的進展程度，盡早發現可能轉移病灶，對腫瘤的臨床分期、復發轉移起到預判作用。

綜上所述，本研究將CA19-9、CEA和CA125引入PDAC早期診斷、對手術可能性的判斷以及預后評估中，表明CA19-9、CEA和CA125聯合檢測并結合其他臨床資料和影像學檢查等輔助手段，可提高PDAC患者的早期診斷率，對于評估PDAC患者術后生存時間，術后輔助治療策略的選擇及降低腫瘤復發率具有重要的臨床提示意義。

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Prognostic and predictive value of serum tumor markers in early stage of pancreatic ductal adenocarcinoma

YE Sisi, ZHANG Tingting, SU Dan, SUI Lili, BAI Li
Department of Medical Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China Corresponding author: BAI Li． Email: baili_0795@163．com

ObjectiveTo assess the diagnostic and prognostic value of combined detection of carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9), carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen 125 (CA125) for patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)．MethodsA total of three hundred and seven patients with resectable PDAC admitted to Chinese PLA General Hospital from January 2006 to July 2013 were enrolled, and two hundred patients with pancreatic benign lesions and one hundred healthy subjects were served as controls． Then patients were stratified into subgroups in regard to their preoperative tumor marker levels． Retrospective analysis was utilized to identify diagnostic and prognostic value of the combined detection of CA19-9, CEA and CA125 for patients with resectable PDAC． Results The preoperative serum level of CA19-9, CEA and CA125 in patients with early stage of PDAC was found to be significantly higher than those with benign pancreatic diseases and healthy controls (P＜0．01)． The combined detection of CA19-9, CEA and CA125 yielded a ROC value of 0．923 that was obviously higher compared to any of single detection (P＜0．01), and its sensitivity and accuracy were 89．6% and 85．7%, respectively． The combination of preoperative CA19-9 and CEA levels in patients with resectable PDAC had close correlation with tumor location, the degree of tumor differentiation, tumor size, T stage, lymph node involvement, duodenum invasion and overall survival (P＜0．05)．ConclusionThe combined detection of serum tumor markers CA19-9, CEA and CA125 can improve diagnostic rate and provide useful information to estimate prognosis in patients with resectable PDAC．

pancreatic neoplasms; early diagnosis; tumor markers; CA19-9; CEA; CA125

R 735.9

A

2095-5227(2015)12-1195-06

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.010

時間：2015-10-19 11:20:37

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20151019.1120.002.html

2015-08-04

葉斯斯，女，碩士。研究方向：炎癥與腫瘤。Email: 52 7721003@qq.com

白莉，女，博士，主任醫師。Email: baili_0795@163. com