索拉非尼治療中老年晚期腎癌的療效觀察

令狐銳霞，司 文，王英哲，饒輝輝，楊俊蘭

1解放軍總醫院 腫瘤內科，北京 100853；2南開大學醫學院 天津 300071

索拉非尼治療中老年晚期腎癌的療效觀察

令狐銳霞1，司 文2，王英哲1，饒輝輝1，楊俊蘭1

1解放軍總醫院 腫瘤內科，北京 100853；2南開大學醫學院 天津 300071

目的研究索拉非尼治療中老年轉移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma，mRCC)的長期療效及安全性。方法回顧性分析解放軍總醫院2006年10月- 2012年4月口服索拉菲尼(Sorafenib)治療的20例轉移性腎癌患者的臨床療效。結果20例中男性17例，女性3例，中位年齡61(45 ～ 83)歲，平均隨訪時間40個月。其中完全緩解(CR)1例，部分緩解(PR)5例，疾病穩定(SD)14例，至隨訪截止6例疾病進展(PD)均死亡；客觀有效率(objective response rate，ORR)為30%(6/20)，臨床獲益率(clinical benefit response rate，CBR)指CR+PR+SD≥18個月的患者百分比，為65%(13/20)。中位無進展生存期(progression-free-survival，PFS)為46.1(35.8 ～ 56.4)個月。結論索拉非尼對中老年晚期腎癌的病情控制理想，長期療效肯定。

腎癌；索拉菲尼；無進展生存期

腎癌是泌尿生殖系常見的惡性腫瘤。據統計，腎癌占美國所有新發惡性腫瘤的4.2%[1]。在我國，腎癌發病率位于泌尿外科惡性腫瘤第2位，僅次于膀胱癌；約25%的患者就診時已有遠處轉移，局限性腎癌手術的患者切除后約1/3出現遠處轉移，其5年生存率＜10%[2]。與其他惡性腫瘤相比，腎癌對放、化療和激素治療均不敏感[3]。2006年美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)正式批準索拉非尼用于治療轉移性腎癌，標志著腎癌分子靶向治療時代的來臨。索拉非尼是一種口服的小分子多激酶抑制劑，能夠抑制細胞內b-RAF、c-RAF激酶、RAS基因及多種受體酪氨酸激酶的活性，并阻斷RAF/MEK/ERK磷酸化從而抑制腫瘤細胞的生長和增殖；索拉非尼還可以抑制血管內皮生長因子和血小板衍生生長因子受體，從而阻斷腫瘤新生血管的形成，是具有雙重抗腫瘤作用的藥物[4-5]。已有多項研究結果證實索拉非尼在歐美人群中可顯著延長晚期腎癌患者的無進展生存期(progression-free-survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)[6-8]。據國內外文獻報道，其治療亞裔人群的療效優于歐美人群[9-10]。本文回顧性分析了索拉非尼治療20例中老年腎癌患者的長期療效及不良反應耐受情況，為高齡晚期腎癌患者的臨床用藥提供依據。

對象和方法

1 對象 2006年10月- 2012年4月解放軍總醫院腫瘤內科連續收治的經索拉菲尼一線治療的中老年晚期腎癌患者20例，其中男性17例，女性3例，中位年齡為61(45 ～ 83)歲。全部患者均經穿刺活檢或術后病理確診，主要病理類型為透明細胞癌17例，乳頭狀細胞癌1例，顆粒細胞癌2例。13例曾行根治性腎切除術，術后中位無病生存期(disease-free survival，DFS)為65.2(5.8 ～ 98.7)個月，其中3例既往接受過低劑量干擾素(interferon，IFN)或白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)輔助治療。轉移累及≥2個臟器者10例，單純肺轉移4例，胸膜轉移1例，腹膜后轉移3例，肝轉移1例，手術局部種植轉移1例。按實體瘤評價標準(Response Evaluation Criteria Insolid Tumors，RECIST)至少有1處可測量病灶(最大單徑≥1 cm)。

2 治療方法 索拉非尼單藥口服400 mg/d，2次/d，空腹給藥，服藥后2 h內禁止攝入高脂飲食，若服藥過程中出現嚴重不良反應，減量或暫停服藥。本組20例中僅1例女性患者服藥2周后因不良反應減半藥量，維持15 d后再次恢復正常劑量。2例服藥期間病情進展后，繼續接受索拉非尼增量治療，每次600 mg，2次/d，藥物加量后患者不良反應仍可耐受。

圖 1 20例經索拉菲尼治療腎癌患者的PFSFig. 1 PFS of 20 metastatic renal cell carcinoma patients treated with Sorafenib

3 臨床療效及不良反應評價標準 按照RECIST實體瘤治療評價標準，主要采用CT進行療效評估，用藥開始1年內每8周全面復查進行評價，1年后若病情穩定改為每12周評價療效。每6個月檢查ECT骨顯像。不良反應的評定參照2003年版美國國家癌癥研究所通用不良反應評定標準(NCI-CTCAE V3.0)。主要觀察終點為中位PFS，次要觀察終點為客觀有效率(objective response rate，ORR)、疾病控制率和安全性。按照RECIST評價標準，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。ORR為治療期間達到客觀緩解(CR+PR)的患者百分比，臨床獲益率(clinical benefit response rate，CBR)為臨床獲益達到18個月(CR+PR+SD≥18個月)的患者百分比。

結 果

1 臨床療效 隨訪截止至2014年12月1日，中位隨訪時間為41.0(32.9 ～ 98.0)個月，無失訪。總計20例，均為有效，其中CR 1例，PR 5例，SD 14例；ORR為30%(6/20)，CBR為65%(13/20)。至隨訪截止6例出現PD，均死亡；中位PFS為46.1 (35.8 ～ 56.4)個月，見圖1。其中4例有效時間＞48個月，2例＞90個月。2例PD后加量服藥再次達到SD并維持超過4個月，其中1例目前仍在治療中。

2 安全性 服藥后的不良反應主要包括手足皮膚反應、腹瀉、乏力、高血壓、黏膜及牙齦潰瘍等。最常見不良反應為手足皮膚反應，發生率為80%，其次為皮疹65%，腹瀉55%，乏力45%，高血壓25%，黏膜潰瘍及牙齦出血20%。不良反應多為1 ～2級，多于服藥后2 ～ 4周出現，一般在服藥2 ～ 3個月后逐漸耐受。較為嚴重者減半藥量或暫停服藥，不良反應減輕，再次恢復或加量后不良反應可耐受，未出現因無法耐受不良反應而終止治療者。見表1。

表1 20例經索拉菲尼治療腎癌患者的安全性Tab. 1 Safety of 20 metastatic renal cell carcinoma patients treated with Sorafenib

討 論

晚期腎癌對傳統的放化療不敏感，對IFN及高劑量IL-2治療有一定療效，但免疫治療總有效率僅為15%[10-11]。Stadler等[12]報道了索拉非尼治療晚期腎癌2 504例的擴展研究結果，包括既往未系統治療過、非透明細胞癌、腦轉移、老年患者，最終得出索拉非尼治療非透明細胞癌與透明細胞癌療效接近，對于老年患者耐受性好。張奇夫等[13]報道索拉菲尼對高齡晚期腎癌患者有效，且具有良好的耐受性與安全性。ARCCS研究中的結果也證明索拉非尼對老年患者安全性良好，亞組分析發現其臨床療效與中青年腎癌患者無明顯差異[7]。

本文觀察的20例病例，中位年齡為61歲，雖然為回顧性小樣本研究，但隨訪觀察時間長，提供了索拉菲尼長期獲益患者的臨床資料支持。本組觀察患者中3例曾接受過低劑量IFN或IL-2輔助治療，全組患者入組后均接受一線治療，治療方案為單藥索拉菲尼，20例中有1例達到CR，5例達到PR，其余14例達到SD，18個月的臨床獲益率達到65%(13/20)，中位PFS為46.1個月，隨訪截止至2014年12月，2例的PFS達到93個月、98個月，且至今尚未進展，目前仍在服藥中，不良反應可耐受。

本研究中1例82歲高齡老年患者，出現腎癌雙肺、骨轉移后服用索拉菲尼，PFS達30個月，僅出現1 ～ 2級的手足皮膚反應和腹瀉，在服藥2個月后逐漸緩解。Strumberg等[5]報道索拉菲尼標準劑量治療晚期腎癌出現明顯皮膚反應和腹瀉反應的患者療效可能更佳，皮膚和腹瀉不良反應嚴重者有效時間更長。這種不良反應與療效相關現象在其他靶向藥物中也有出現。Kollmannsberger等[14]認為，疲乏是舒尼替尼治療晚期腎癌PFS與OS的獨立預測因子。多項國內外研究均顯示高血壓與貝伐單抗、索拉菲尼、舒尼替尼等藥物的療效相關，然而關于不良反應對索拉菲尼等靶向藥物的療效預測作用仍然存在爭議[15-18]。索拉菲尼的不良反應具有多樣性，這與其多靶點作用機制相關。本組患者中出現的最主要不良反應是手足皮膚反應，發生率為80%，但多為1 ～ 2級，僅1例為3級，劑量減半2個月后逐漸消失，預防性外用藥物可一定程度減緩其發生；此外腹瀉和皮疹的發生率分別為65%和55%，但均為1 ～ 2級不良反應，可以通過控制飲食得以緩解。皮疹的發生與劑量相關，減少劑量通常可以消退，一般不需停藥。本組患者大多數參加了中華慈善總會索拉菲尼慈善贈藥項目，患者經濟方面壓力較小，依從性較好。

綜上所述，索拉菲尼多靶點治療中老年轉移性腎癌安全有效，顯著延長無進展生存期，臨床獲益率高，長期用藥耐受性好，是中老年晚期腎癌患者的理想選擇。

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Clinical observation of Sorafenib in treatment of middle aged and elderly patients with metastatic renal cell carcinoma

LINGHU Ruixia1, SI Wen2, WANG Yingzhe1, RAO Huihui1, YANG Junlan1
1Department of Medical Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100853, China;2Medical college of Nankai University, Tianjin 300071, China

YANG Junlan． Email: yangjunlan301@sina．cn

ObjectiveTo investigate the effect and safety of Sorafenib in treatment of middle aged and elderly patients with metastatic renal cell carcinoma．MethodsClinical efficacy of Sorafenib in 20 patients diagnosed with metastatic renal cell carcinoma in our hospital from October 2006 to April 2012 were ascertained．ResultsOf the 20 patients, 17 were male, and 3 were female, with a median age of 61 years (range from 45 to 83 years) and an average follow-up time of 40 months． CR was achieved in 1 case (5．0%), PR in 5 cases (25．0%), SD in 14 cases (70．0%), and PD in 6 cases while these cases were all dead． The objective response rate (ORR) was 30．0% (6/20), and the clinical benefit response rate (CBR) was 65．0% (13/20)． The progression-free-survival (PFS) was 46．1 (95% CI: 35．8-56．4) months．ConclusionThere is a favorable efficacy for Sorafenib in treatment of middle aged and elderly patients with metastatic renal cell carcinoma．

renal carcinoma; sorafenib; progression-free survival

R 737.11

A

2095-5227(2015)12-1178-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.005

時間：2015-09-29 10:34:48

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150929.1034.012.html

2015-05-27

令狐銳霞，女，學士，醫師。Email: lhrx@foxmail.com

楊俊蘭，女，主任醫師，教授。Email: yangjunlan301@ sina.cn