川芎對血管性抑郁癥的腦保護作用

譚賽 黃世敬

川芎，原名“芎?”，為傘形科藁本屬多年生草本植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根莖，始載于《神農本草經》，也有文獻記載出自《湯液本草》。性溫，味辛，歸肝、膽、心包經，能溫通血脈，辛散氣滯，具有活血行氣、祛風止痛之功效。現代研究表明，其主要成分包括生物堿、揮發油和有機酸等，廣泛應用于心腦血管、神經系統等疾病的治療，作用機理有抗血小板聚集、抗血栓、抗氧化、改善血液流變學等［1］。血管性抑郁癥(vascular depression，VD)為老年期血管相關性情感障礙性疾病，隨著人口老齡化和心腦血管疾病發病率增加，本病發病率明顯升高。川芎為治療VD 的常用中藥，本文對川芎在本病的防治研究中的腦保護作用及其相關機制綜述如下。

1 川芎活血護腦抗抑郁

VD 與腦血管病或血管危險因素緊密相關，其概念由Alexooulos 等［2］在1997年首次提出，認為腦血管障礙及其危險因素會引起腦代謝及微小解剖學的變化，從而導致抑郁癥的發生。近年研究進一步證實抑郁癥與腦血管疾病存在緊密的聯系，嚴重影響其治療和預后。腦白質損傷是VD 的主要病理學改變，目前研究認為腦白質損傷大多是由于慢性缺血引起［3］。通過核磁共振、腦組織病理學檢測等手段證實，血管性抑郁癥患者深部白質區域多伴有缺血灶，紋狀體—蒼白球—丘腦—皮質通路有腦血管損傷的跡象［4］。大腦長期的慢性缺血缺氧，使炎性介質、氧自由基及興奮性氨基酸等物質蓄積體內產生毒性作用，誘導激活凋亡基因，腦白質少突膠質細胞變性壞死，最終導致腦白質病變。川芎具有活血化瘀、行氣解郁作用，應用于血管性抑郁癥，具有改善腦血流、保護腦組織抗缺血損傷，從而發揮抗抑郁作用［5-6］。

2 護腦抗抑郁作用機理

2.1 改善腦血流

腦白質病變是血管性抑郁癥的主要病理改變，與腦缺血關系密切，腦缺血導致的組織慢性低灌注是腦白質損傷的重要危險因素。改善腦部微循環、增加腦血流量是減輕腦白質損傷的首要手段。川芎嗪是川芎的主要有效成分之一，其化學結構為四甲基吡嗪，它可以通過血腦屏障，改善腦循環障礙［6］。楊光田等［7］報道川芎嗪能使腦血流量顯著增加，對改善腦部微循環有明顯作用。其可能機制為阻止腦血管平滑肌內鈣離子堆積，防止血管痙攣;抗血小板聚集，改善血液循環;減輕腦毛細血管內皮細胞損傷，降低血管通透性。

2.2 調控凋亡基因的表達

腦缺血后，機體內出現的凋亡誘導因素激活相關凋亡調控基因并啟動細胞凋亡過程。凋亡調控基因的表達是腦白質病變的直接原因。其中Bcl-2基因家族中Bcl-2、Bcl-x1 等抑制凋亡，Bax、Bcl-xs 等促進凋亡;Caspase 半胱氨酸蛋白酶家族的表達是凋亡的標志和凋亡過程的最終階段。朱曉琴等［8］采用川芎嗪注射液干預實驗性腦缺血/再灌注模型，發現川芎嗪能上調Bcl-2 蛋白表達，下調Caspase-3蛋白表達，說明川芎嗪可能通過抑制腦缺血/再灌注損傷后細胞凋亡的機制，發揮對腦組織的保護作用。

2.3 抗自由基損傷

自由基損傷在血管性抑郁腦損傷中是一個重要的發病機制，也是導致細胞凋亡的原因之一。正常情況下，細胞內超氧化物歧化酶，谷胱甘肽過氧化物酶等可迅速清除自由基，使其處于平衡狀態。腦缺血缺氧使機體生成與清除自由基平衡失控，氧自由基及其相關代謝產物過量聚集，對細胞產生多種毒性作用，并能激活caspase 基因，促進Bax 表達，進而啟動細胞凋亡［9-10］。李朝輝等［11］采用雙側頸總動脈結扎的方法建立慢性大鼠腦缺血模型，研究川芎提取物對慢性腦缺血大鼠認知功能的影響，結果表明川芎提取物治療組大鼠Y 迷宮錯誤反應次數減少，丙二醛含量顯著下降，超氧化物歧化酶活性顯著升高，說明川芎提取物可能通過清除氧自由基，緩解腦缺血引起的腦白質損傷，進而改善認知功能障礙。

2.4 降低免疫炎癥反應

慢性缺血及應激均可引起中樞神經系統免疫炎癥反應。炎癥是腦缺血級聯反應導致細胞損傷的重要病理環節，同時也是導致細胞凋亡的誘發因素。小膠質細胞是腦白質區的免疫活性細胞，完全活化的小膠質細胞的效應是雙向的［12］，既具有神經營養作用，又具有神經毒性作用。腦缺血缺氧后，小膠質細胞通過分泌大量的細胞活性因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素-3、白細胞介素-6 等引起免疫炎癥反應，加重細胞損傷，促進凋亡的發生，并可導致認知功能障礙［13］。凌婧等［14］采用線栓法建立大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，研究結果發現川芎油能夠降低腦缺血再灌注損傷大鼠血漿中腫瘤壞死因子含量，提示川芎油可能通過降低免疫炎癥反應以發揮腦組織保護作用。

2.5 降低氨基酸興奮性毒性

腦白質氨基酸興奮性毒性是誘導細胞凋亡的另一因素，另外可導致軸突損害，影響軸突的傳輸功能。楊永飛等［15］研究結果表明，丹參素、川芎嗪、丹參川芎嗪注射液均能不同程度降低永久性大腦中動脈阻塞大鼠的神經行為學評分，降低興奮性氨基酸谷氨酸含量，降低腦含水量，減小腦梗死體積，并且能改善腦組織病理變化，但以丹參川芎嗪注射液組的效果最優。此外，鄧常青等［16］研究發現補陽還五湯及其有效部位方均具有抗缺血性腦損傷的作用，可能機制為對抗EAA 的興奮毒性，改善神經元的超微病理結構，防止神經元凋亡。由于以上研究為含有川芎的復方研究，化學反應復雜，具體機制尚未明確，川芎在反應中是否發揮主要作用不易確定。

2.6 調控核轉錄因子кB 表達

核錄因子кB(nuclear factor-kappa B，NF-кB)是一種具有多向轉錄調節作用的蛋白質，參與免疫刺激、炎癥反應、細胞凋亡等，被認為是炎癥反應和氧化應激的共同樞紐。姜炎等［17］實驗研究川芎嗪對腦缺血再灌注后NF-кB 的影響，其結果顯示NF-кB蛋白再灌注6 小時后開始升高，1 天達到高峰，7 天恢復至基礎水平，證明川芎嗪可能通過抑制NF-кB激活，從而減輕腦損傷，起到保護作用。另有研究表明，腦缺血后NF-кB 的激活能夠發揮抗凋亡作用。Lee 和Seegers 等［18-19］研究則認為NF-кB 具有雙向調節作用，既有抗凋亡作用又具有促凋亡作用。對于NF-кB 參與細胞凋亡的作用機制目前尚有爭議，在腦缺血時是起保護作用還是促進損傷仍不能確定。

2.7 促神經細胞修復

血管內皮生長因子(vacular endothelial gronth factor，VEGF)是一種高度特異性的促血管新生因子，在改善腦慢性缺血方面起到重要的神經保護作用。何俐等［20］研究發現大川芎丸可上調大鼠缺血腦組織中VEGF 表達，并能明顯改善缺血再灌注腦組織的損傷程度，推斷可能通過此機制起到腦保護作用。由于大川芎丸是一種以川芎和天麻為主要組成的中藥復方制劑，故川芎單味藥對神經細胞的修復作用以及作用效果仍有待進一步研究。此外，腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)也可促進神經細胞修復，并與學習記憶能力有關。蔣麟［21］采用孤養與慢性應激大鼠抑郁模型觀察越鞠丸對動物模型BDNF 的影響，實驗結果顯示越鞠丸的抗抑郁作用可能與增加BDNF 的表達有關。有實驗報道，其主要抗抑郁活性成分可能主要存在與川芎、蒼術兩味藥中［22］，但由于中藥復方作用機制復雜，可能是多靶點作用的綜合效應，故川芎對BDNF 的作用需要進一步研究證實。

3 總結與展望

VD 作為一種特定疾病概念，是危害嚴重的晚發性血管障礙性抑郁癥。中風后抑郁癥以及伴有血管危險因素者(如糖尿病、高血壓、高血脂癥、高皮質醇血癥等)均屬于VD［23］。腦缺血及再灌注損傷是VD 腦損害的主要機制，腦白質損傷是VD 的主要病理改變。本文從VD 缺血腦損傷角度歸納總結川芎的腦保護作用，主要包括改善腦血流、抗神經細胞凋亡、促進神經細胞修復三方面。其中，抗神經細胞凋亡包含調控凋亡基因的表達、抗自由基損傷、抗炎癥損傷和抑制免疫激活、降低氨基酸興奮性毒性、以及調控NF-кB 表達。

中藥川芎中發揮腦保護作用的成分主要以川芎嗪、川芎嗪揮發油等為主。但川芎嗪成分在川芎中含量極少，雖集中于這一成分的研究，但其在中藥中發揮的作用有待進一步考證。除了單味川芎及其有效成分的研究外，還有川芎藥對在改善腦缺血方面的報道，如川芎與冰片［24-25］、川芎與丹參［26-27］、川芎與當歸［28］、川芎與葛根［29］等，以及川芎復方如補陽還五湯、血府逐瘀湯、柴胡疏肝散、越鞠丸等對血管性抑郁癥防治的相關研究，其對腦組織的保護作用均優于川芎單味藥的使用，但其具體作用機制仍有待進一步實驗研究。在促進神經細胞修復方面還可從促進神經突觸重塑、保護神經元的存活等角度進行實驗研究。此外，大部分實驗研究模型多以缺血為主，而對于抑郁癥的動物模型還很少，不能確定川芎在改善抑郁行為及認知功能障礙的起效途徑。從VD 發病機理的角度考慮，如對下丘腦—垂體—腎上腺軸的調節，腦內5-羥色胺、去甲腎上腺素等單胺類神經遞質的調節以及對神經再生修復的調控等方面，將更有利于全面認識傳統中藥川芎在血管性抑郁癥中的防治作用，川芎對VD 腦保護作用方面仍有潛在的探索研究空間。

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