巨大血小板綜合征1例

周曉海，林曉驥，姚榮欣

（溫州醫科大學附屬第二醫院 血液腫瘤科，浙江 溫州 325027）

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巨大血小板綜合征1例

周曉海，林曉驥，姚榮欣

（溫州醫科大學附屬第二醫院 血液腫瘤科，浙江 溫州 325027）

血小板減少；巨大血小板綜合征；流式細胞術

患者，女，18歲，溫州洞頭人，父母為近親結婚，有1個弟弟和1個妹妹，均體健。15年前因“反復牙齦出血半月余”就診于我院兒科，當時查體輕度貧血貌，右前臂可見1.5 cm×1.5 cm瘀斑，雙下肢可見多個陳舊性瘀斑，淺表淋巴結未觸及，心肺查體無殊，肝脾肋下未及。入院后查血常規示血小板計數（PLT）50×109/L，血小板相關抗體均為正常上限，分別為：PAIgG 106 ng/107PLT，PAIgM 32 ng/107PLT，PAIgA 17 ng/107PLT。1999年8月26日骨髓細胞形態學示全片見巨核細胞224個，量增加并伴成熟障礙。當時診斷為免疫性血小板減少性紫癜（ITP），予止血敏止血，VitC改善血管通透性，氨肽素片升血小板，糖皮質激素減輕免疫反應等治療后，出血癥狀控制，復查血常規示PLT 75×109/L，出院后反復出現牙齦出血，皮膚瘀點、瘀斑等癥狀，多次至我院就診，查血常規提示PLT波動于（30～70）× 109/L，多次予糖皮質激素及丙種球蛋白治療，均未見明顯改善。

2014年患者因“反復牙齦出血15年，月經增多3年”再次至我院就診。查體精神軟，貧血貌，牙齦滲血，余未見明顯異常。查血常規示HB 27 g/L，PLT 27×109/L，平均血小板體積（MPV）13.6 f l（正常6.5～11.0 f l），PLT聚集試驗示瑞斯托霉素不聚集，2014年7月14日骨髓細胞學檢查示：骨髓有核細胞增生活躍，中晚幼紅細胞居多，部分幼紅細胞體積偏小，中央淡染區擴大，鐵染色示缺鐵。全片可見巨核細胞90個，以顆粒巨細胞為主。2014年7 月21日骨髓活檢示：增生性貧血（外周鐵檢查呈弱陽性），巨核細胞增生，形態未見異常。2014年7月 30日蘇州大學附屬第一醫院流式細胞術血小板膜糖蛋白報告示：GPIb陽性率0.47（正常人99），熒光強度0.42（正常人12.3），GPIIb陽性率98.1（正常人100），熒光強度83.8（正常人23.8），GPI I Ia陽性率96.8（正常人99.1），熒光強度387（正常人292）。結合患者病史及流式報告，診斷為巨大血小板綜合征，目前門診隨訪，患者家族中未追問出類似病史。

討論：巨大血小板綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，發病率不足1/100萬［1-2］，父母多為近親結婚，是由法國研究者Bernard和Soulier于1948年首先報道［3］，故又稱Bernard-Soul ier綜合征，簡稱BSS。其分子基礎是編碼血小板膜糖蛋白GPIb-IX-V復合物的基因缺陷。GPlb-IX-V復合物包含4個跨膜多肽亞單位：GPIbα、GPIbβ、GPIX和GPV，其作為vWF的受體與之結合，促使血小板黏附于血管破損處［1，4］。自1975年Nurden等首先證實了BSS患者是由于GPlb-IX-V復合物基因缺陷所致以來，已經在編碼GPIbα、GPIbβ、GPIX的結構基因上發現了50多種基因突變［1］，尚無關于GPV結構基因突變導致BSS的報導。基因突變導致血小板表面GPIb-IX-V復合物減少，從而引起巨大血小板及出血傾向等。但部分患者GPIb-IX-V表達可在正常水平，但血小板與vWF結合表現異常，這些可能由GP1BA基因的一些特殊突變所引起，如p.Leu73Phe和p.Ala156Val等［5］，也包括目前研究比較多的p.Ala172Val，又名Bolzano基因突變［3，6］。BSS患者基因突變總類較多，臨床表現存在異質性，目前相關報道及研究有限，對于該疾病的深入認識尚需要進一步的研究。

BSS的臨床特征為出血傾向，一般自幼發病多在出生后數日至數月開始。以皮膚黏膜出血為主，如紫癜、鼻衄、牙齦出血或月經過多等。疾病診斷依據為出血時間延長、血小板減少、血小板巨大、瑞斯托霉素不能誘導血小板聚集、血小板膜GPIb-IX基因缺陷等［7］。血小板聚集試驗在診斷BSS中較重要，但受PLT的限制，目前流式細胞術被認為是診斷BSS非常重要的手段，但約40%的疑似BSS病例被檢測為陰性［8］，因此，多項試驗聯合并結合臨床表現可以提高BSS的確診率。Sumi tha等［2］使用PCR構象敏感凝膠電泳技術（PCR-CSGE）分析27例來自印度的BSS患者，可以鑒別出每個患者致病的突變基因，故設想PCR-CSGE技術可作為BSS患者的一項檢測方法。

BSS患者的出血傾向和血小板減少等癥狀極易與ITP混淆。本報道中的患者自幼反復牙齦出血，骨髓檢查示巨核細胞增多伴成熟障礙，脾不腫大；予以止血、升血小板及激素治療后，血小板升高（低于正常范圍），當時診斷考慮“ITP”。但予激素治療十余年后未見好轉，仍反復血小板減少伴出血，我科在回顧此病例的過程中考慮到誤診可能。綜合考慮診斷為“BSS”，至蘇州醫科大學附屬第一醫院做細胞流式術檢查證實“BSS”的診斷，患者目前于我院門診隨訪。

BSS患者應當避免劇烈的運動和使用非甾體消炎藥等。BSS發病率很低，缺乏大規模臨床對照研究及治療指南，目前出血患者的治療以輸注血小板為主［9］。但是考慮可能出現同種免疫反應及過敏等，現輸注血小板多用于較緊急的情況。類固醇激素可用于月經過多或者妊娠期的患者［10］，其他可用于出血患者的藥物還有抗纖溶藥物、rFVI Ia［3-4，9］、去氨加壓素（DDAVP）［9，11-12］等，也有少部分進行了干細胞移植。

［1］ Kunishima S，Imai T，Kobayashi R，et al. Bernard-Soulier syndrome caused by a hem izygous GPIbβ mutation and 22q11.2 deletion［J］. Pediatr Int，2013，55（4）：434-437.

［2］ Sumitha E，Jayandharan GR，David S，et al. Molecular basis of Bernard-Soulier syndrome in 27 patients from India［J］. J Thromb Haemost，2011，9（8）：1590-1598.

［3］ Andrew s RK，Berndt MC. Bernard-Soulier Syndrome：an Update［J］. Sem in Thromb Hemost，2013，39（6）：656-662.

［4］ Palsson R，Vidarsson B，Gudmundsdottir BR，et al. Complementary effect of fibrinogen and rFVIIa on clotting ex vivo in Bernard-Soulier syndrome and combined use during three deliveries［J］. Platelets，2014，25（5）：357-362.

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（本文編輯：吳彬）

R558

B DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2015.10.016

2015-01-20

周曉海（1990-），女，浙江溫州人，碩士生。

姚榮欣，主任醫師，Emai l：yaorx828@163.com。