研究護士對Ⅰ期臨床藥物生物等效性試驗質量控制的認識

耿　燕，錢　薇

Understanding of nurses on quality control of phase I clinical drug bioequivalence test

Geng Yan，Qian Wei

(Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College,Jiangsu 210008 China)

研究護士對Ⅰ期臨床藥物生物等效性試驗質量控制的認識

耿燕，錢薇

Understanding of nurses on quality control of phase I clinical drug bioequivalence test

Geng Yan，Qian Wei

(Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College,Jiangsu 210008 China)

摘要：從研究護士角度闡述Ⅰ期臨床藥物生物等效性試驗流程，對研究方案、試驗用藥、受試者篩選、臨床監護、生物樣品采集等方面進行質量控制，盡可能減少試驗誤差,保證試驗質量。

關鍵詞：生物等效性；研究護士；質量控制；試驗質量

生物等效性(bioequivalence，BE)是指藥學等效制劑或可替換藥物,在相同試驗條件下,服用相同劑量,其活性成分吸收程度和速度的差異無統計學意義[1]。對于仿制口服固體制劑或非溶液口服制劑，生物等效性研究為判斷仿制產品與被仿產品是否具有相同療效、安全性的主要方法，只有兩者具有生物等效性時，才能保證相互替代而不影響臨床療效及安全性，是判斷后研發產品是否可替換已上市藥品使用的依據[2]。因此，需要承擔藥物試驗的Ⅰ期臨床試驗室完成高質量的生物等效試驗，才能保證藥品的安全、有效，切實保障人體用藥安全。研究護士即臨床研究協調員，是專職從事臨床試驗研究的護士。其工作范圍涉及臨床試驗的各個方面，作為新藥臨床試驗中必不可少的的研究者之一，承擔著重要的工作職責。現參考藥物臨床試驗質量管理規范(good clinical practice,GCP)和各項指導原則[3]，結合在生物等效性試驗質量管理控制中的實踐流程，介紹以下幾個方面的質量控制。

1研究方案

制定研究方案前，仔細閱讀已有的文獻資料，包括藥物使用說明書、藥學研究資料綜述、制劑的處方及工藝研究、藥理毒理研究資料綜述、國內外相關的臨床研究綜述、臨床研究者手冊。另外，查閱國內外有關該藥物體內分析測試的文獻。與申辦方、測試方積極溝通，多方協調，從倫理學和技術角度考慮，確定試驗設計(雙交叉、三交叉或平行設計)、受試者的選擇、給藥的劑量、取樣點的設計、參比制劑的選擇、生物樣本的分析方法、數據處理和統計分析方法、結果的評價，形成第1版的研究方案。經倫理委員會審批通過后實施。試驗過程中，試驗方案如有修改，則需標明相應的版本號，再次提交倫理委員會審批通過。如果只對取樣時間點做出修改，則將新版方案交倫理委員會備案即可。研究方案實施前，由文件管理員負責將保留在各位研究人員身邊的舊版方案收集起來，一份留檔保存，其余各份標注“作廢”字樣，避免誤用。試驗操作時，以紙質版研究方案為準。將各版本研究方案的word文件轉換成pdf文件，設置密碼權限，及時備份，妥善保管，防止誤拷、誤改、誤用，為申辦方保密。

2受試者

2.1受試者的篩選知情同意后篩選受試者，研究護士和醫師應及時仔細收集各項資料，按試驗方案中入選和剔除條件嚴格執行，盡量使個體差異減到最小，以便能檢測出制劑間的差異。一般選擇男性健康受試者，有特殊作用的藥品，則應根據具體情況選擇適當受試者。受試者年齡一般18歲～40歲；體重指數(body mass index,BMI)19 kg/m2～25 kg/m2。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上，體重懸殊不超過10 kg，因為受試者服用藥物劑量是相同的。根據試驗方案要求，詢問受試者有無過敏、重大疾病手術史，并應經過相應的血液、超聲、影像、心電圖等多項體格檢查來排除神經系統疾病、精神異常及代謝異常等病人，以避免藥物體內過程受到疾病干擾。為避免其他藥物干擾，試驗前2周及試驗期間禁服其他藥物。受試者應無煙酒嗜好。

2.2受試者管理試驗過程標準化，除制劑因素外，其他各種因素導致的體內藥物釋放吸收差異應減少到最小。因此，受試者在試驗前1 d 20:00后入住Ⅰ期臨床試驗監護病房，不允許其自帶食品和飲料，由試驗室提供符合試驗方案的統一飲食、飲水。指導受試者配合按時起居、服藥、飲水和采集血樣、尿樣等，給予受試者心理支持與關愛，提供棋牌活動室、閱覽室及無線網絡，豐富受試者的在院生活，減少受試者的脫落。

2.3受試者給藥試驗集中日清晨留置靜脈針，妥善固定，維持通暢，防止滑脫。勿在置管側手臂測血壓。根據試驗方案要求，嚴格按時間點、受試者編號、給藥劑量、順序給予受試藥或對照藥。做到雙人雙核對，并做好給藥原始記錄。口服給藥，看服到口，按試驗方案要求量飲水；靜脈給藥，嚴格執行標準操作規程，按試驗方案要求靜脈泵入或滴入藥物。同時嚴密觀察受試者用藥后的反應，發現異常情況及時上報，必要時配合醫師、其他研究人員進行搶救及轉運，并做好記錄。

2.4受試者的監護與急救影響Ⅰ期臨床試驗受試者安全的因素有些是不可預測的或不可避免的,因此受試監護病房應配置經過培訓的專職醫師和護士，制定有效應急預案和提供完好備用的搶救設備。試驗前，研究護士對場地、藥品、急救設備等進行檢查和試運行，確保受試者在受試期間發生任何不良反應、不良事件，都能獲得及時的處理。受試者在用藥后必須按試驗方案規定休息或活動，由監護醫師及護士嚴密觀察受試者有無不適等情況，嚴格按照標準操作規程監測受試者的生命體征或特殊項目的檢查，保證原始試驗數據的準確性，減少誤差。

3試驗用藥品的管理

指定專人負責試驗用藥品的接收、保存、使用、回收過程，保證所有試驗用藥品僅用于該臨床試驗的受試者，不得銷售。藥品接收時檢查項目包括：藥品名稱、劑量、規格、批號是否與藥品檢驗報告一致，數量、有效期、保存條件是否標明為臨床試驗專用，同時檢查送藥人的身份證明。如果藥物經郵寄到試驗室，與申辦方聯系確認后接收。根據藥品保存條件，選擇合適的儲存設備，專人專柜加鎖保管，記錄儲存環境的溫度、濕度，溫度、濕度變化時及時采取措施。藥品在使用過程中有污染、破損、掉落，不能丟棄，要保留交回申辦者。

4生物樣本的管理與測試

4.1生物樣本的編號在生物樣本的流轉過程中，生物樣本的編號具有唯一性，也就是說，生物樣本從產生后被賦予一個編號，這個編號將跟隨樣本的整個處置過程，備份樣本使用相同的編號。生物等效性試驗中，根據受試者編號和采血時間點的順序確定生物樣本的編號，編號錯誤會帶來試驗結果的嚴重偏差。因此，全體研究人員包括護士都應有團隊精神，在生物樣本的編號采集、分離、保存、處理過程中應規范操作，力保編號在從上向下傳遞的過程中準確無誤，以保障試驗質量。

4.2生物樣本的采集樣本采集環節非常關鍵，國外文獻對不合格樣本原因及比例進行了統計分析，發現排在第1位的是樣本溶血，其次是收集方法不正確[4-6]。因此，研究護士應根據受試者給藥順序，雙人雙核對，嚴格遵守試驗方案樣本采集要求，合理應用采集技巧[7]，避免交叉感染[8]，避免樣本時間偏差及溶血的發生，確保樣本采集有效、準確。

4.3血漿的分離采集的血樣立即分離出血漿。標本離體后的保存有特殊要求，如溫度、濕度、光照、時間等，須嚴格按照規范操作。根據試驗方案要求選用常溫或低溫低速離心機，避免藥物在離心過程中降解，保證試驗質量。轉移血漿樣品的過程中雙人核對容器的編號，避免丟失和混亂。每個時間點所有受試者的血漿樣品單獨包裝，標明以下信息：試驗藥物名稱、周期、采集時間、采樣編號。

4.4血漿樣本的交接樣本交予試驗室外部分析測試人員時，當面清點。核對試驗藥物名稱、生物樣本數量、儲存情況以及符合轉運條件的設備，并附樣品流轉單。運送的人員應熟練掌握相關知識，在運送工具的選擇、標本的保存環境等方面嚴格按規定執行，防止樣本在測試前發生差錯。

4.5生物樣本測試確定用于生物樣本測試的儀器在投入使用前應進行校準。生物樣本的測試主要按照《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則》和《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》，對分析測試進行方法學確認和方法學控制。

5原始文件和病例報告表(case report form,CRF)

生物等效性試驗的原始文件包括受試者體檢表、觀察病歷、試驗臨床監護原始記錄本、分析測試原始記錄本和分析測試電子圖譜。研究護士應及時收集整理體檢原始資料并將原始文件中的數據錄入CRF中，并與原始文件核對一致。避免受試者資料流失并及時反饋給醫師。受試者的實驗室檢查項目和分析測試電子圖譜應具有可溯源性。試驗中的任何觀察、檢查結果均應及時、準確、完整、規范、真實地填寫至病例報告表中，不得隨意更改。確因填寫錯誤，做任何更正時應保持原始記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和時間。記錄的修改應符合GCP和試驗室制定的標準作業程序(standard operating procedure,SOP)要求。

6試驗結果的電子錄入

生物樣本的測試結果需要錄入成電子格式以進行數據處理。由于數據量較大，工作繁瑣，因此單人單次錄入不能保證錄入的正確性。采用雙人雙錄入，在Excel中通過自動對比的方式，能有效保證錄入結果的正確性。具體做法：①根據試驗數據情況，建立兩個相同的Excel表格由兩名研究人員分別錄入數據；②在第3個表格中采用if語句對相同位置的另兩個單元格的數據進行比對，如果數據相同顯示為0，如果數據不同，顯示為1；③將所有比對結果為1的單元格采用條件格式標注出來。

7試驗報告的撰寫及審閱

試驗結束后由主要試驗人員完成報告的撰寫。報告的撰寫按照相應的SOP要求進行。報告撰寫完成后，由試驗質控人員對試驗報告進行復核。復核方式主要采用列表打鉤的方法進行。列表的內容包括試驗的主要信息：試驗委托方；試驗藥品及批號；試驗設計的主要要素；受試者的體檢結果；測試方法是否包含了全部的確證信息；藥動學參數計算是否合理；樣品統計方法是否合理；結論是否正確；受試者不良反應信息是否完整；不良反應和藥品的相關性結論是否合理；參考文獻引用是否合理，等等。

8隨行標準操作規程、質控人員和監察員

除了在試驗中指定復核人和審核人對試驗操作和數據進行監督以外，還采取以下措施完善試驗室的質量保證體系。試驗開展前編制的隨行SOP發放以確保每位參加研究人員便于取用參照。試驗開展前指定質量監督員(一級質控人員)跟蹤試驗，確保試驗遵循方案和SOP，協調各環節的銜接，在試驗中發現問題，迅速與研究者和申辦方協商解決。質控人員記錄每次質量檢查情況，并對試驗質量檢查中發現的問題的嚴重程度進行評估定性，并督促試驗研究人員進行整改，以保證臨床試驗中受試者的權益得到保障。

9小結

在生物等效性試驗過程中，每位研究人員在實踐經驗、操作技能、工作習慣、嚴謹程度、責任心方面均可能存在一定的差異性,為此,在臨床試驗開始前,應當對研究護士及所有試驗涉及人員就試驗方案、有關SOP進行培訓,并在試驗開展過程中進行質量監察和稽查，保障數據的準確性和完整性，最大限度地減少數據記錄錯誤、測量方法的誤差或偏差。研究護士應嚴格掌握試驗的準入、排除標準，正確使用受試藥物是獲得科學試驗結果的第一步；嚴密觀察用藥后的反應并做好監護和有效應急預案，保障受試者的權益是研究護士的重要職責；嚴格遵循試驗方案正確及時采集標本,配合標本的處理、轉運、保存以及試驗數據的采集、錄入都應發揮護士的專業操作技能。總之，藥物試驗中護理質量控制僅僅是藥物試驗中的一部分，更應注重的是整個試驗流程的標準化管理與質量控制。質量控制的水平能體現GCP管理的水平，規范試驗過程，保證試驗結果的準確性。研究護士應加強Ⅰ期臨床試驗監護病房規范化建設，把關每個質量環節，將質量意識貫穿于試驗的始終，高質量地完成人體生物等效性試驗。生物等效性試驗的成功完成，需要研究護士在內的多方面研究人員的團結協作，每位研究者除了熟悉試驗的每個流程，明確自己在試驗中的職責外，更應強化自我管理意識，自覺提高對每個環節的質量意識。參加藥物試驗，研究護士亦需發揮主觀能動性[9]，不斷拓寬知識面，提升科研水平，發揮自己在試驗中的建設性作用[10]。

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[10]胡麗,黃蘇寧,胡敏燕.護士在新藥臨床試驗中的態度和職責[J].南方護理學報,2005,12(4)：15.

(本文編輯張建華)

收稿日期：(2014-05-28；修回日期：2015-03-11)

作者簡介：耿燕，副主任護師,本科，單位：210008，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院；錢薇單位：210008，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院。

中圖分類號：R471

文獻標識碼：Bdoi:10.3969/j.issn.1009-6493.2015.11.045

文章編號：1009-6493(2015)04B-1392-03