骨肉瘤化療現狀及新進展

曹 亮，張 壽，鄧建超，范忠誠，劉 鵬

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院骨科中心，海南 海口570208)

骨肉瘤化療現狀及新進展

曹 亮，張 壽，鄧建超，范忠誠，劉 鵬

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院骨科中心，海南 海口570208)

骨肉瘤是最常見的原發性惡性骨腫瘤，最常發生于兒童和青少年，隨著新輔助聯合化療的介入，骨肉瘤患者的生存率和預后都得到了顯著地改善，然而，化學治療會導致毒副反應和誘導骨肉瘤出現耐藥，并且發生遠處腫瘤轉移或出現對多藥化療藥物耐藥的骨肉瘤患者的結局不太樂觀，因此，緊迫需要開發新的治療藥物和技術。本文旨在概述骨肉瘤化學治療現狀，同時總結骨肉瘤化學治療新的進展。

骨肉瘤；化學治療；生存率；預后；新的進展

骨肉瘤(Osteosarcoma，OS)是一種能直接產生腫瘤骨或類骨質的高度惡性骨腫瘤。盡管在美國，骨腫瘤的診斷率不到1%，但它卻是最常見的原發性惡性骨腫瘤[1]。它的發病具有雙重高峰的年齡分布，第一個發病高峰出現在24歲以下的人群，即兒童和青少年，年發病率為4.4/100萬人。第二個發病高峰(10%～30%)出現在59歲以上的人群，年發病率為4.2/100萬[2]。大部分骨肉瘤發生在四肢長管狀骨，特別是股骨遠端、脛骨近端干骺端，占90%的病例。盡管常規化療已經成為了骨肉瘤的金標準治療，然而，患者一旦被診斷發生腫瘤轉移，五年無病生存率不到20%，為了改善這些患者的生存結局，迫切需要研發新的藥物和采取新的治療策略[3]。本文就骨肉瘤化療進行綜述，期望藉此了解骨肉瘤化療現狀及新進展。

1 化療現狀

1.1 輔助化療 骨肉瘤輔助化療真正展露頭角是在Rosen、Jaffe相繼將阿霉素、甲氨蝶呤應用于骨肉瘤的治療之后[4]。一項骨肉瘤前瞻性隨機實驗中(長期隨訪超過25年的數據)發現，在接受明確的手術治療后對患者施行輔助化療，患者的25年無病生存率為28%，相比之下，對于沒有接受此治療的生存率只有15%(P=0.02)；此外，接受輔助化療的患者在單輪化療之后腫瘤壞死率＞90%是一個重要的統計學預測患者總生存率和無病生存率的指標[各自分別是164個月vs65個月(P=0.04)以及141個月vs14個月(P＜0.01)]。高級別、局限性骨肉瘤患者在經歷明確的手術治療后再接受輔助化療治療，其無病生存和總生存具有顯著的統計學益處[5]。但近20年來，骨肉瘤的生存率處于平臺期。

1.2 新輔助化療 在20世紀80年代早期，Rosen等提出了第一個新輔助化療方案：T-5方案，即甲氨喋呤(200 mg/kg)、長春新堿(15 mg/m2)和多柔比星(45 mg/m2)[6]。隨后，T7、T10、T12、T19方案相繼被研發，T10方案是在T7方案的基礎上加上卡鉑，T10組織反應率要低于T7，但兩者的無病生存率相似；T12方案即術前只給予一次T7方案、2次大劑量甲氨蝶呤，術后再繼續應用這兩種化療3次，共15周；而T19方案則是在T12方案的基礎上加入異環磷酰胺[7]。然而，遠期效果表明，術后化療階段不管有沒有調整藥物搭配(例如增加順鉑)，腫瘤壞死率小于90%的骨肉瘤患者生存狀況沒有改變[8]。

1.3 目前化療窘境 在20世紀70年代中期，多柔比星和高劑量甲氨蝶呤聯合甲酰四氫葉酸作為一線藥物首先被使用[9]。目前，常用的有四種化療藥物：多柔比星、順鉑、甲氨蝶呤以及異環磷酰胺[10]。然而，異環磷酰胺在骨肉瘤中的治療作用仍存在爭議，Ferrari等[11]分析246例未發生轉移骨肉瘤患者中，實驗組使用多柔比星、順鉑、高劑量甲氨蝶、異環磷酰胺，對照組則不使用異環磷酰胺，結果表明，實驗組血液系統毒性發病率顯著高于B組，平均隨訪66個月(1～104個月)，實驗組和對照組骨肉瘤患者的5年總生存率和無病生存率比較差異無統計學意義，分別為73%(95%CI，65%～81%)vs74%，(95% CI，66%～82%)、64%(95%CI，56%～73%)Vs55% (95%CI，46%～64%)，認為異環磷酰胺加入多柔比星、順鉑、高劑量甲氨蝶呤化療組中并沒有改善骨肉瘤患者的組織學反應，反而增加了血液系統毒性。Leary等[12]回顧分析1970年至2004年110例兒童骨肉瘤患者首次復發治療研究，結果表明，使用手術治療者預期10年術后復發生存率為22.3%，而使用化療者只有5.5%，這提示，化療在骨肉瘤復發后的作用要次于手術治療。Basaran等[13]分析順鉑、異環磷酰胺和表柔比星聯合治療骨肉瘤的Ⅱ期臨床研究發現，45例骨肉瘤患者中位隨訪64個月，盡管患者能夠較好地耐受化療，但5年總生存率和無病生存率僅為48.2%和41.9%。如未進一步設計表柔比星和多柔比星隨機對照研究試驗，并給出可靠、真實的結果，將表柔比星常規用于骨肉瘤的化療值得商榷。而且當前化療藥物的交叉抗藥性快速發展已經成為骨肉瘤化療的主要的障礙，而多藥耐藥(Multi-drugresistant，MDR)一個主要的機制就是MDR1編碼的多藥糖蛋白，MDR1/P-gp外排泵的過表達導致抗癌藥物(例如多柔比星、順鉑、依托泊苷)在細胞內濃度的下降，這進一步導致了化療的失敗[14]。此外，傳統的細胞毒性藥物已將療效提高到了巔峰，很難逾越，因此，新的藥物的研發迫在眉睫。

2 骨肉瘤治療的新藥研究

目前對骨肉瘤新型化療藥物研究和開發處于探索當中。Grignani等[15]進行了索拉菲尼治療35例復發和無法切除的骨肉瘤治療的II期臨床研究，結果表明4個月無進展生存率為46%(95%CI28%～63%)，中位無進展生存和總生存率時間分別是4個月(95% CI2%～%5)和7個月(95%CI7%～8%)，臨床受益率為29%(95%CI13%～44%)。這表明索拉菲尼作為骨肉瘤肺轉移二線治療藥物具有一定潛力。

來自美國兒童腫瘤協作組一份報告，Carola等[16]對43例發生骨肉瘤肺部轉移的患者應用吸入型粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，結果表明3年無病生存率和總生存率分別為7.8%和35.4%，盡管沒有檢測到發生肺轉移的免疫刺激效應，但是這也提示在化療后，盡快恢復患者淋巴細胞計數能夠獲得較好的生存率。

Duan等[17]通過研究人骨肉瘤多藥耐藥細胞系U-2OSMR和KHOSR2發現Src家族激酶抑制劑(A-770041)能夠增加化療藥物在細胞內濃度，進而逆轉ABCB1/Pgp介導的化療藥物耐藥，這表明常規化療聯合Src家族激酶抑制劑治療耐藥性骨肉瘤將是一種很有效的治療方法。Chou等[18]研究發現胞壁三肽磷脂酰乙醇胺聯合常規化療能夠改善發生腫瘤轉移患者的5年無病生存率和5年總生存率，結果顯示，接受胞壁三肽磷脂酰乙醇胺和未接受者的五年無病生存率分別為42%和26%，而5年總生存率則分別為53%和40%。患者的生存結局接近未發生腫瘤轉移的骨肉瘤患者。Zhao等[19]研究表明在體外實驗中，耐阿霉素骨肉瘤細胞系對三氧化二砷(As2O3)有良好的敏感性，它可能通過細胞凋亡的方式導致骨肉瘤細胞死亡，因此As2O3可能是一個很好的新輔助化療藥物的替選藥物。Wang等[20]研究發現華蟾素呈劑量和時間依賴效應能抑制骨肉瘤細胞增殖，進一步的研究發現它能破壞線粒體膜電位和下調活性氧，通過蛋白質印跡分析我們發現隨著華蟾素濃度的不同變化下，Apaf-1、PARP、caspase-3、caspase-9裂解物和 Bax/ Bcl-2出現了下調，這些蛋白質在細胞凋亡中起著重要的作用。總之，這些結果表明蟾毒靈能夠作為一種有效的對抗骨肉瘤的藥物。McCleese等[21]研究表明熱休克蛋白90抑制物STA-1474能夠抑制人骨肉瘤細胞系增殖和誘導細胞凋亡，此外它能下調P-Met/ Met、P-Akt/Akt、P-STAT3的表達，最終誘導腫瘤退化。YuDi等研究在一種侵犯性骨肉瘤細胞系MG63中，MG63作為一個模型去探索黃連堿的抗骨肉瘤效應，結果發現黃連堿能有效地抑制骨肉瘤的增殖，轉移、侵犯、和血管形成，在體外試驗中，黃連堿抑制腫瘤生長以非常低的毒性，顯著地提高了血液中紅細胞和血紅蛋白濃度，而且適當地增加了白細胞和血小板的數量。Alamarblue法顯示黃連堿能抑制MG63、SW1353、Saos-2、U-2OS的生長，通常，細胞周期進程被許多細胞周期調控子精確地調控著，在大部分腫瘤細胞中周期素依賴性蛋白激酶(CDKs)和細胞周期蛋白存在著過度表達和被激活，導致了不受控制的細胞增殖和侵犯性的腫瘤發生。在這份研究當中，筆者發現通過CDK4和細胞周期蛋白D1的表達，不受控制的骨肉瘤生長能被黃連堿有效地抑制，包括細胞周期停滯在G0/G1期，這表明黃連堿能潛在地用于作為一種對抗骨肉瘤增殖的藥物[22]。Xu等[23]對116例骨肉瘤患者應用重組人血管內皮抑制素聯合MAP(甲氨蝶呤、多柔比星、順鉑)，結果表明，應用重組人血管內皮抑制素聯合MAP者5年無病生存率要高于未應用者，(P=0.04370%vs56%)，腫瘤轉移率明顯低于未使用者，(P=0.05，24%vs34%)。徐海榮等[24]對330例ⅡB期骨肉瘤應用化療聯合重組人血管內皮抑素恩度的前瞻性同期對照非隨機臨床研究發現，對照組1、2、3年無進展生存率分別為76%、66%和60%，聯合組分別為90%、83%和74%(P=0.025)。對照組1、2、3年生存率分別為94%、84%和79%，聯合組分別為98%、94%和85%(P=0.220)。兩組無遠處轉移生存率和無疾病進展生存率差異有統計學意義，恩度聯合化療治療骨肉瘤能顯著提高無遠處轉移生存率和無疾病進展生存率，值得臨床進一步研究。

3 展 望

盡管我們在對抗骨肉瘤的過程中取得了巨大的成功，但是，考慮到在過去的幾十年里我們付出了很多努力，但骨肉瘤患者生存結局(5年生存率仍然低于50%)一直處在平臺期，這并不意味著我們就此放棄對新的治療策略的思考，反之，新的治療藥物的研發必須加快進度，低毒、高效的抗骨肉瘤藥物就是未來的方向。此外，骨肉患者的早期肺轉移值得注意，Briccoli等[25]回顧分析1985至2005年，323例骨肉瘤患者應用胸廓切開術切除肺部轉移病灶，結果發現，只應用一次者無病生存率顯著高于應用兩次以上者，(P＜0.0001，38%vs8.5%)。這提示徹底的繼發肺部轉移病灶切除是有益的。因此患者一旦被診斷，微轉移干預應該伴隨產生。其次，骨肉瘤患者個性化治療應該被加強，千篇一律的治療方案顯然是不合時宜。最后加強多中心交流，特別是與癌癥中心的技術交流，高劑量的的化療藥物的管理需要嚴格的藥物代謝動力學的監控，例如隨著甲氨蝶呤的濃度去調整甲酰四氫葉酸劑量解救甲氨蝶呤的毒性，這種專業知識和技術不是在所有的醫療機構都具有[26]。所以臨床大數據的構建、共享能夠更有利于患者科學、規范的治療。

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R738

A

1003—6350（2015）16—2407—03

2015-04-22)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.16.0868

張 壽。E-mail：hkgkzx@163.com