符策崗，趙紅衛(wèi)，賀露姣，劉 揚(yáng)，陳海丹

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院宜昌市中心人民醫(yī)院脊柱外科，湖北 宜昌 443000)

·綜 述·

半乳糖凝集素1治療脊髓損傷新進(jìn)展

符策崗，趙紅衛(wèi)，賀露姣，劉 揚(yáng)，陳海丹

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院宜昌市中心人民醫(yī)院脊柱外科，湖北 宜昌 443000)

半乳糖凝集素1（Galectin-1，Gal-1）是β-半乳糖凝集素的一員，在不同組織中均有表達(dá)且發(fā)揮多種生物學(xué)功能，其中促進(jìn)神經(jīng)損傷后恢復(fù)作用日益受到臨床和基礎(chǔ)研究關(guān)注。本文就Gal-1應(yīng)用于治療脊髓損傷(Spinal cord injury，SCI)的研究現(xiàn)狀給予簡(jiǎn)要綜述。

半乳糖凝集素1；脊髓損傷；進(jìn)展

Gal-1是一種分子量為14.5 kD的內(nèi)源性糖結(jié)合蛋白，其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，原型結(jié)構(gòu)中只有一個(gè)糖類識(shí)別結(jié)構(gòu)域，但常以二聚體形式存在，也能以氧化的狀態(tài)存在[1]。Gal-1在哺乳動(dòng)物中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)，參與人體許多生理過程，例如參與免疫炎癥作用、免疫調(diào)節(jié)功能、阻止細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)和抗粘附作用、細(xì)胞外基質(zhì)和其他細(xì)胞間連接的作用及神經(jīng)保護(hù)作用[2]。其中對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用越來越受到人們的關(guān)注，并證實(shí)Gal-1在受損神經(jīng)軸突再生過程中發(fā)揮重要的作用[3]。隨即人們開始研究Gal-1對(duì)脊髓損傷的治療作用，但目前對(duì)Gal-1治療脊髓損傷的報(bào)道缺乏，在此，本文就針對(duì)Gal-1治療脊髓損傷和現(xiàn)有報(bào)道簡(jiǎn)要做一綜述。

1 Gal-1與脊髓損傷的關(guān)系

早在10年前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)損傷發(fā)生后Gal-1的表達(dá)水平會(huì)隨即升高，并參與受損神經(jīng)的早期事件[4]。隨即也有研究證實(shí)，Gal-1的表達(dá)升高與神經(jīng)的再生能力具有密切的聯(lián)系，即Gal-1可能參與了受損神經(jīng)再生的過程[5]。值得一提的是，Gal-1雖然在脊髓損傷后表達(dá)上升，但卻由不同的細(xì)胞分泌。脊髓損傷后嗜中性粒細(xì)胞顯著分泌Gal-1持續(xù)1 d，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞3 d，星狀膠質(zhì)細(xì)胞7 d，這可能與不同細(xì)胞的功能有關(guān)[6]。也有報(bào)道[7]指出，Gal-1表達(dá)需要星狀膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)源性因子的刺激。

2 Gal-1促進(jìn)受損脊髓神經(jīng)恢復(fù)

研究發(fā)現(xiàn)，Gal-1對(duì)促進(jìn)SCI受損神經(jīng)功能的恢復(fù)具有重要意義，值得進(jìn)一步研究[8]。

3 Gal-1與星狀膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocytes)協(xié)同促進(jìn)受損脊髓恢復(fù)

星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)具有提供支持、營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)的作用，并能分泌多種神經(jīng)活性物質(zhì)(生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和細(xì)胞因子等)。最新研究發(fā)現(xiàn)星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在促進(jìn)軸突的形成和神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)同樣發(fā)揮重要的作用，這可能就與其分泌或刺激Gal-1分泌有關(guān)[6-7，9]。此外，研究證實(shí)，Gal-1與活化的星狀膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)損傷脊髓的功能恢復(fù)具有良好的協(xié)同作用，可作為一種新型的神經(jīng)保護(hù)藥物用于治療SCI[10]。

4 Gal-1與神經(jīng)干細(xì)胞(Neural stem cells，NSCs)協(xié)同促進(jìn)SCI恢復(fù)

NSCs移植能促進(jìn)SCI功能恢復(fù)[11]。Iwanami等[12]成功構(gòu)建了靈長(zhǎng)類SCI動(dòng)物模型，并證實(shí)，移植人神經(jīng)干細(xì)胞(Human neural stem cells，hNSCs)能有效促進(jìn)受損脊髓功能的恢復(fù)[11]。最后，對(duì)比單純移植hNSCs，在移植hNSCs的同時(shí)加上人半乳糖凝集素1(Human galectin-1，hGal-1)后能更好的促進(jìn)受損脊髓功能的恢復(fù)[13]。進(jìn)一步證實(shí)Gal-1在治療SCI的有效性。

5 Gal-1促進(jìn)SCI恢復(fù)的分子機(jī)制

SCI可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷在SCI發(fā)生時(shí)就已經(jīng)決定，而隨即引起的免疫炎癥反應(yīng)、軸突退髓鞘作用、神經(jīng)細(xì)胞凋亡將加重SCI的損傷程度[14-16]。因此，抑制免疫炎癥反應(yīng)和促進(jìn)軸突再生對(duì)SCI功能恢復(fù)具有重要意義。

6 Gal-1的免疫炎癥抑制作用

SCI引起的免疫炎癥反應(yīng)能幫助清除死亡的細(xì)胞，但也會(huì)清除正常的細(xì)胞和組織，尤其持續(xù)的免疫炎癥反應(yīng)將進(jìn)一步擴(kuò)大原發(fā)性損傷。研究發(fā)現(xiàn)Gal-1與免疫炎癥反應(yīng)具有密切聯(lián)系，會(huì)伴隨免疫炎癥的產(chǎn)生而表達(dá)增高[17]。此外，有相關(guān)報(bào)道指出Gal-1能有效抑制腦脊髓炎引起的自身免疫反應(yīng)，發(fā)揮免疫炎癥抑制作用[7]。Gal-1目前已經(jīng)作為一種很強(qiáng)的免疫抑制蛋白加以研究，其機(jī)制可能是誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞和淋巴細(xì)胞凋亡，而發(fā)揮抗炎作用[18]。

7 Gal-1促進(jìn)軸突再生

神經(jīng)細(xì)胞軸突脫髓鞘是阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)的主要原因之一。Gal-1能促進(jìn)軸突再生，促進(jìn)SCI功能恢復(fù)[7-8]。其機(jī)制可能是Gal-1通過與神經(jīng)纖毛蛋白1 (Neuropilin-1，NRP-1)/神經(jīng)叢蛋白A4(PlexinA4)復(fù)合物結(jié)合，并抑制信號(hào)素3A(Semaphorin3A，Sema3A)與NRP-1/PlexinA4復(fù)合物結(jié)合(抑制軸突再生信號(hào)通路)，從而促進(jìn)軸突再生[8]。

8 小結(jié)

隨著社會(huì)、現(xiàn)代交通和建筑事業(yè)的發(fā)展，SCI發(fā)病率逐年上升。SCI引起的繼發(fā)性損傷如免疫炎癥反應(yīng)、軸突退髓鞘作用、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等將加重SCI的損傷程度并嚴(yán)重影響SCI的功能恢復(fù)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Gal-1不僅能抑制免疫炎癥反應(yīng)并且促進(jìn)受損軸突再生，從而促進(jìn)受損脊髓功能的恢復(fù)。此外，Gall-1能增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2的功能，促進(jìn)血管生成治療疾病[19-20]，但未見在SCI模型實(shí)驗(yàn)中關(guān)于Gall-1促進(jìn)血管生成的相關(guān)論述。雖然目前已證實(shí)Gall-1對(duì)SCI治療具有一定的幫助，但仍需更多的研究以確定Gal-1在SCI治療中的價(jià)值并探索其相關(guān)機(jī)制，為Gal-1運(yùn)用于臨床奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

[1]Fukaya K,Hasegawa M,Mashitani T,et al.Oxidized galectin-1 stimulates the migration of Schwann cells from both proximal and distal stumps of transected nerves and promotes axonal regeneration after peripheral nerve injury[J].J Neuropathol Exp Neurol,2003,62 (2)：162-172.

[2]羅茗刈,趙紅衛(wèi),陳海丹.半乳糖凝集素1對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用[J].長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版),2014,11(3)：100-103.

[3]McGraw J,Gaudet AD,Oschipok LW,et al.Regulation of neuronal and glial galectin-1 expression by peripheral and central axotomy of rat primary afferent neurons[J].Exp Neurol,2005,195(1)：103-114.

[4]Akazawa C,Nakamura Y,Sango K,et al.Distribution of the galectin-1 mRNA in the rat nervous system：its transient upregulation in rat facial motor neurons after facial nerve axotomy[J].Neuroscience,2004,125(1)：171-178.

[5]McGraw J,Oschipok LW,Liu J,et al.Galectin-1 expression correlates with the regenerative potential of rubrospinal and spinal motoneurons[J].Neuroscience,2004,128(4)：713-719.

[6]Kurihara D,Ueno M,Tanaka T,et al.Expression of galectin-1 in immune cells and glial cells after spinal cord injury[J].Neurosci Res,2010,66(3)：265-270.

[7]Chen HL,Liao F,Lin TN,et al.Galectins and neuroinflammation [J].Adv Neurobiol,2014,9：517-542.

[8]Quinta HR,Pasquini JM,Rabinovich GA,et al.Glycan-dependent binding of galectin-1 to neuropilin-1 promotes axonal regeneration after spinal cord injury[J].Cell Death Differ,2014,21(6)：941-955.

[9]鄭向紅,許 穎.神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞作用的研究進(jìn)展[J].海峽藥學(xué),2013,25(3)：210-213.

[10]Han H,Xia Y,Wang S,et al.Synergistic effects of galectin-1 and reactive astrocytes on functional recovery after contusive spinal cord injury[J].Arch Orthop Trauma Surg,2011,131(6)：829-839.

[11]Iwai H,Nori S,Nishimura S,et al.Transplantation of neural stem/ progenitor cells at different locations in mice with spinal cord injury [J].Cell Transplant,2014,23(11)：1451-1464.

[12]Iwanami A,Yamane J,Katoh H,et al.Establishment of graded spinal cord injury model in a nonhuman primate：the common marmoset[J].J Neurosci Res,2005,80(2)：172-181.

[13]Yamane J,Nakamura M,Iwanami A,et al.Transplantation of galectin-1-expressing human neural stem cells into the injured spinal cord of adult common marmosets[J].J Neurosci Res,2010,88(7)：1394-1405.

[14]Tator CH.Update on the pathophysiology and pathology of acute spinal cord injury[J].Brain Pathol,1995,5(4)：407-413.

[15]Vawda R,Fehlings MG.Mesenchymal cells in the treatment of spinal cord injury：current&future perspectives[J].Curr Stem Cell Res Ther,2013,8(1)：25-38.

[16]Sadowsky C,Volshteyn O,Schultz L,et al.Spinal cord injury[J]. Disabil Rehabil,2002,24(13)：680-687.

[17]Vergetaki A,Jeschke U,Vrekoussis T,et al.Galectin-1 overexpression in endometriosis and its regulation by neuropeptides(CRH, UCN)indicating its important role in reproduction and inflammation[J].PLoS One,2014,9(12)：e114229.

[18]Welsh JW,Seyedin SN,Cortez MA,et al.Galectin-1 and immune suppression during radiotherapy[J].Clin Cancer Res,2014,20(24)：6230-6232.

[19]Baston JI,Baranao RI,Ricci AG,et al.Targeting galectin-1-induced angiogenesis mitigates the severity of endometriosis[J].J Pathol,2014,234(3)：329-337.

[20]Stanley P.Galectin-1 pulls the strings on VEGFR2[J].Cell,2014,156(4)：625-626.

R744

A

1003—6350（2015）16—2405—02

2014-12-19)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.16.0867

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81302346）

陳海丹。E-mail：wenquanchd@sina.com