腸易激綜合征發病機制研究進展

吳淑娟，潘建春（.溫州醫科大學 藥學院腦科學研究所，浙江 溫州 325035；2.瑞安市人民醫院，浙江 溫州 325200）

·綜 述·

腸易激綜合征發病機制研究進展

吳淑娟1，2，潘建春1
（1.溫州醫科大學 藥學院腦科學研究所，浙江 溫州 325035；2.瑞安市人民醫院，浙江 溫州 325200）

腸易激綜合征（IBS）的病因和發病機制尚不十分明確，目前認為是由多種因素共同作用的結果，本文從基因因素、性別、感染和炎癥、腦腸軸、神經遞質等方面較完整地對IBS發病機制的研究進展作一綜述。

腸易激綜合征；發病機制；研究進展；綜述

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）主要是以腹痛或腹部不適、大便習慣、大便性狀的改變等為主要臨床表現，伴有焦慮、抑郁等植物神經功能失調癥狀的一組腸功能障礙性綜合 征[1-2]。該疾病具有慢性、反復發作并且經常與其他功能性腸道疾病有癥狀重疊[3-4]的特點，對患者的生活質量影響較大并且導致大量的醫療相關費用。目前該病的病因和發病機制尚未明確，可能與遺傳、性別、胃腸道炎癥、腦腸軸和腦腸肽、腸道動力、內臟敏感性、應激、飲食習慣等有關。筆者將全面闡述與IBS發病機制相關的最新研究進展。

1 基因因素與IBS

研究表明IBS具有家族聚集現象，在弗吉尼亞雙胞胎基因研究中，單卵生的IBS患病率（為17.2%）比雙卵生（為8.4%）的高，說明IBS患者存在基因易感性[5]。近來，與IBS類似的克羅恩病基因研究表明在患病情況下至少有30個基因多態性產生變化，具有1.2個平均影響因子，其變化范圍為1.02～3.9[6]。部分學者認為IBS的發生與特定基因位點DNA序列的變異以及β3亞型G蛋白、自身細胞因子、膽囊收縮素受體等基因的多態性密切相關[7]。文獻[8] 報道，具有不同程度IBS癥狀的父母可能存在身心紊亂，并且會傳遞給下一代。因此推測IBS的發生可能與基因遺傳存在一定的相關性。

2 性別與IBS

在大部分調查中女性更容易患IBS，男女發病率之比約為1:2，且女性患者主要以便秘型IBS為主，男性以腹瀉型IBS為主。調查發現IBS患病年齡基本在25～50歲之間，有50.8%的女性患者認為月經期時癥狀加重[9]。也有研究[10]表明老年女性的IBS患病率低于男性。由于年齡影響人體內性激素的變化，絕經期婦女的雌激素水平下降，IBS患病率也下降，因此女性IBS患病率高可能是受體內雌激素水平的影響。研究[11]表明雌二醇能抑制人結腸平滑肌的收縮運動，延遲大鼠結腸擴張和胃排空。另有研究[12]發現大鼠卵巢切除可以顯著降低大鼠內臟運動反射強度和脊髓神經元放電，可見雌激素水平的減少會降低內臟敏感性。

3 炎癥與IBS

1962年，Chaudhary和Truelove首次提出痢疾后IBS的概念。1994年在一位英國護士家里發現沙門氏菌感染后引起的一種腸道疾病，此后臨床上提出一個新的名詞即感染后腸易激綜合征（post-infection IBS，PI-IBS）。Marshall等[13]認為在急性感染后有1/7患者出現IBS癥狀并且持續至少8年，其主要表現為腹瀉、腸道蠕動次數增加、稀便和腹部疼痛。研究表明，患有炎癥性腸疾病（inflammatory bowel disease，IBD）的患者中有25%～46%患有IBS[14]，IBS患者也更容易患IBD，說明IBS患者可能存在著腸道低度炎癥[15]，其主要表現為結腸黏膜炎性細胞包括上皮內淋巴細胞（IELs）、腸嗜鉻細胞、自然殺傷細胞、CD3活性細胞以及肥大細胞等多種內分泌細胞和免疫細胞的增多和活化，另外，炎癥因子亦參與IBS的發病，IBS患者存在促炎和炎癥抑制細胞因子的失衡。在調節腸道炎癥時白介素-1β起著關鍵的作用，當發生炎癥時腸黏膜中白介素-1β 的表達持續升高，其表達水平和組織炎癥活動程度一致[16]。Scully等[17]研究發現IBS患者血漿IL-6 和IL-8升高，TNFα與IL-1β的表達水平也增高。據報道[18]PI-IBS發病的致病原主要是彎曲桿菌屬、埃希氏菌屬和沙門菌屬，它們都能產生細胞致死腫脹毒素（CDT），該毒素引起G2/M期停滯，導致細胞死亡。研究[18]表明彎曲桿菌屬急性感染后大鼠的十二指腸、空腸和回腸的腸黏膜形態都發生了變化，并且產生CDT。相關研究[19]表明，結直腸傳入神經長期致敏，可能會增加腸道感染或致敏傳入的活性，最終引起腸道局部炎癥。

4 腦腸軸、腦腸肽與IBS

4.1 腦腸軸的概念 神經胃腸病學的研究表明，胃腸道功能會受到自主神經-腸神經系統（ENS）的調節。腸自主神經系統可以自主調節、自我控制，不受大腦中樞神經系統（CNS）與脊髓神經元的直接控制，但是腸自主神經系統和CNS會通過交感和副交感神經徑路連接。ENS是一個分布在胃腸道中的巨大網絡系統，主要包括感覺神經元、中間神經元和運動（包括興奮性和運動性）神經元，它可能含有CNS與胃腸道互動的傳入和傳出神經纖維，并且有可能通過各種神經遞質（腦-腸肽）的釋放、傳遞，把胃腸道與CNS聯系起來，這樣組成的神經-內分泌網絡稱為腦腸軸。其一方面外源性信息（如聽覺、嗅覺等）和內源性信息（如情感）通過腸神經鏈影響胃腸激素的分泌，從而調控胃腸感覺和運動；另一方面胃腸道本身的不適（如腹瀉、疼痛）作用于腸神經系統，然后反作用于CNS，從而影響中樞的情緒和行為。這種腦腸軸之間的神經內分泌網絡雙向環路調節稱為腦腸互動。

4.2 主要相關腦腸肽 腦腸肽是雙重分布于腸神經系統和CNS的肽類物質，目前已經發現有60多種，包括胃動素、胃泌素、膽囊收縮素、P-物質、血管活性相關腸肽、生長抑素、神經遞質如5-羥色胺（5-HT）等[20]。在人體內腦腸肽的作用方式主要有自分泌、旁分泌、內分泌、神經遞質（由肽能神經末梢釋放出來的神經遞質經過軸-樹突或者突觸前軸來實現神經細胞間的傳遞）以及神經內分泌。

4.2.1 5-HT：5-HT是一種非常重要的腦腸神經遞質，在CNS中具有內源性鎮痛作用，同時它廣泛分布在胃腸道平滑肌、腸神經系統和胃腸道傳入感覺系統中，通過激動腸道的受體來調節腸道動力和腸道的敏感性，此外它在內臟敏感性疼痛傳遞中起著重要的作用。5-HT合成、釋放、與相應受體結合以及重攝取等信號轉導系統中任何環節的異常都可能導致胃腸道動力、分泌功能異常和內臟高敏感性的情況。腸嗜鉻細胞中釋放的5-HT首先激活黏膜下層和腸肌層傳入神經中的5-HT3和5-HT4受體，從而對CNS表達出相應的感覺效應；此時副交感神經和交感神經通過傳入和傳出神經來調節ENS，這樣達到相應的腦腸雙向調節。

IBS的發生與5-HT表達水平密切相關。研究[21]發現IBS大鼠模型組空腸、回腸、近端結腸、遠端結腸5-HT的表達水平均明顯增加。閆興麗等[22]通過慢性應激加孤養的方法制備IBS模型，觀察蜘蛛香環烯醚萜對結腸血清和下丘腦中5-HT和5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）含量的影響，結果發現模型組結腸血清5-HT含量均顯著上升，而下丘腦5-HT含量顯著下降，5-HIAA和5-HT/5-HIAA變化則不太明顯，得出蜘蛛香環烯醚萜改善IBS癥狀的機制可能與調節從胃腸到中樞的5-HT水平有關。研究[23]報道痛瀉藥方能夠降低內臟高敏性大鼠的腸道敏感性，它的作用機制和降低結腸5-HT表達，增強5-HT4受體蛋白表達，從而提高內臟痛閾值，降低腸道敏感性有關。

4.2.2 腦源性神經營養因子（BDNF）：BDNF是一種重要的神經營養因子，在CNS和周圍神經系統中促進神經元的分化、發育，并參與維持成熟神經元的功能。

BDNF在慢性內臟疼痛中扮演著重要的角色，研究[24-25]報道結腸炎后BDNF含量明顯增加，從而增加內臟敏感性。Yu等[26]研究發現，IBS患者腸黏膜BDNF的表達水平明顯升高，且BDNF水平與IBS患者的腹部疼痛程度呈正相關，因此BDNF上調可能引起IBS患者內臟敏感性的增加。研究[27]報道BDNF與炎癥引起的內臟高敏感性相關，并能增加腸道動力。賴華梅等[28]發現，IBS模型大鼠中回腸和結腸的BDNF表達量均升高，腹腔注射BDNF抗體可以改善IBS大鼠腸道動力和內臟敏感性，說明BDNF參與了IBS的發生。

4.2.3 cAMP反應元件結合蛋白（CREB）：cAMP反應元件結合蛋白是屬于機體中一種非常重要的核轉錄因子。CREB調節轉錄的功能受到本身磷酸化作用的調節，并且這種作用具有區域依賴性。磷酸化CREB在神經病理性疼痛和炎性疼痛過程中發揮一定的作用。研究[29]報道切割疼痛大鼠脊髓背角內p-CREB增加，嗎啡對切割疼痛的鎮痛作用機制與抑制脊髓背角內CREB的磷酸化增加有關；Hang等[30]發現骨癌疼痛大鼠脊髓背角中p-CREB表達水平也明顯增加；研究[31]發現靜止性潰瘍結腸炎中的p-CREB表達水平增加；Yu等[24]報道IBS大鼠結腸中p-CREB的表達含量明顯增加。以上研究均說明p-CREB可能與胃腸道炎癥和腹部疼痛相關，可能參與IBS的發生。

4.2.4 去甲腎上腺素（NE）：NE是作用于NE受體的交感神經遞質，對腸道功能具有一定的調節作用。在腸道中NE受體以α2腎上腺素能受體為主，主要分為A、B、C三個亞型。研究[32]報道結腸黏膜和結腸肌肉組織中有大量的α-2A受體表達，并且表明α-2A受體多態性與腸功能障礙患者的便秘和高軀體癥狀緊密聯系。臨床上α-2A受體激動劑可樂定可以通過激動受體來增加結直腸順應性、延長結腸傳輸時間從而改善IBS[33]。而去甲丙咪嗪和阿米替林可以用于治療IBS疼痛癥狀，可能與其抑制NE的水平有關[34]。

部分IBS發病與腎上腺素能交感神經失調有關。研究發現慢急性聯合應激大鼠結腸中去甲腎上腺素轉運體（NET）蛋白和α-2A受體表達水平均下降[33]。此外，IBS女性患者的下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA） 功能失調，腦脊液中去甲腎上腺素水平升高[35]。IBS患者基礎腎上腺素促皮質激素（ACTH）和NE水平均明顯增加，但應激后NE水平不升高[36]。以上均表明 NE參與IBS的發生。

5 腸道動力與IBS

IBS的主要癥狀之一是排便異常或大便性狀異常。研究[37]發現，腸動力異常具有廣泛性和高反應性，涉及到食管、胃、小腸、結腸乃至全消化道，同時對各種生理刺激（如炎癥、過敏等）和非生理刺激動力反應增強，因此，腸動力異常一直被認為是IBS癥狀發生的重要病理生理學基礎。vander Voort等[38]通過胃電圖觀察IBS患者的餐后胃排空情況，發現IBS患者具有胃排空延遲的現象。但較多文獻報道IBS模型大鼠腸道動力表現為增強。賴華梅等[28]給予大鼠活性炭懸液灌胃，30 min后處死大鼠，迅速打開腹腔，取出小腸測量活性炭通過的長度和小腸的總長度，發現IBS模型大鼠小腸活性炭推進率明顯增高。李冬華等[39]通過觀察IBS模型大鼠直腸的玻璃小球排出時間以及小腸墨汁推進率來檢測腸道動力，發現IBS模型大鼠直腸玻璃小球排出時間增加，小腸墨汁推進率明顯增加。

6 內臟敏感性與IBS

目前的研究認為，IBS的主要病理生理學機制是內臟敏感性異常[40]，其發生涉及腸道局部、腦腸軸等多個層面。內臟的感覺可以通過腸神經系統傳遞至CNS，影響扣帶皮質、前額葉皮質、下丘腦等腦內痛覺中樞。文獻報道在結直腸擴張實驗（CRD）球囊擴張的時候，與正常對照者相比，IBS患者的初始感覺閾值和痛覺閾值明顯降低[41]，直腸刺激后IBS患者的腹部皮膚反射區明顯增大，大腦活動反射區域和范圍也顯著增強[42]，從而說明IBS患者同時存在中樞和外周的敏感性增高。其機制可能為：①內臟初級傳入神經纖維致敏；②脊髓背角神經元的興奮性增加；③中樞對感覺的調節改變。這些研究結果可以為內臟高敏感的IBS患者提供新的治療靶點。也有研究[43]提示心理因素、食物和藥物的應激事件行為因素等都可能與IBS患者產生內臟高敏感性有關，它們均可能對結腸感受和中樞神經的調控異常有一定的作用。

7 其他相關因素

腸應激綜合征的發病機制除了以上幾種因素，還受其他多方面因素的影響，如神經免疫、精神心理因素、飲食等。

綜上所述，IBS發病機制并非單一，基因、性別、炎癥、腦腸肽、腸動力和內臟敏感性等多重因素互相影響最終導致IBS臨床癥狀發生。

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（本文編輯：丁敏嬌）

R96

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.05.017

2014-06-03

吳淑娟（1990-），女，浙江溫州人，初級藥師，碩士。

潘建春，教授，碩士生導師，Email：wenzhoupan2003@ 163.com。