培美曲塞聯合奈達鉑治療復發性卵巢癌的療效研究

劉卓

(江蘇省張家港市第一人民醫院腫瘤內科， 江蘇 張家港 215600)

培美曲塞聯合奈達鉑治療復發性卵巢癌的療效研究

劉卓

(江蘇省張家港市第一人民醫院腫瘤內科， 江蘇 張家港 215600)

目的:探討培美曲塞聯合奈達鉑治療復發性卵巢癌的療效。方法:選擇25例復發性卵巢癌患者，采用培美曲塞聯合奈達鉑的化療方案，觀察療效及不良反應。結果:25例患者中CR 1例，PR 10例，SD 4例，PD 10例，總有效率為44%，臨床獲益率為60%，中位無病進展期為7.8個月，中位生存期為18.9個月。骨髓抑制表現明顯，全組患者在化療過程中，均出現不同程度的紅細胞下降、白細胞降低和血小板下降，治療后恢復。結論:培美曲塞聯合奈達鉑方案治療復發性卵巢癌效果好，不良反應較輕，值得臨床研究應用。

復發性卵巢癌; 培美曲塞; 奈達鉑

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，由于發病隱匿，75%～80%的患者確診時已是晚期(Ⅲ期+Ⅳ期)。雖然通過腫瘤減滅術以及術后鉑類為基礎的化療方法可以獲得一定的療效，但5年生存率仍然有待提高［1］。卵巢癌復發及其對化療藥物耐藥是影響患者預后的主要因素［2］。尋找安全且有效的化療方案對復發性卵巢癌的治療至關重要。因此，本院采用培美曲塞聯合奈達鉑治療復發性卵巢癌，分析其療效，以期能為患者達到減輕癥狀、延長生存期、改善生活質量提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象:選擇2011年3月至2012年3月25例患者經過腫瘤細胞減滅術和紫杉醇聯合卡鉑或順鉑一線化療后復發的卵巢上皮癌為研究對象，以腫瘤TNM分期標準為依據，經病理學或組織學檢查確診為Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌復發患者。納入標準:①KPS評分≥70分;②每例患者均要求有影像學可評價的病灶;③2個月內未接受過放療、化療、激素及其他治療;④無明顯的心肺肝腎及血液學異常。告知患者研究內容，簽署知情同意書。排除標準:①血常規或心電圖異常者;②肝、腎功能損害者，或有重要的臟器功能不全;③存在骨髓抑制或凝血機制障礙者;④3個月內有放療、化療、手術或激素治療史或合并其他組織器官惡性腫瘤;⑤存在化療禁忌證的患者;⑥預計生存期不足3個月者;⑦合并精神病的患者。25例患者年齡范圍42～73歲，平均年齡57.8±8.7歲，病理組織學類型包括漿液腺癌11例、黏液腺癌7例、混合性上皮細胞癌2例、子宮內膜樣癌2例、透明細胞癌2例、未分化癌1例。

1.2 治療方法:25例患者予以培美曲塞聯合奈達鉑的化療方案。培美曲塞500mg/m2，每天1次，靜脈給藥;奈達鉑80mg/m2，每天2次，靜脈給藥，21d為一個療程，最少為2個化療周期。化療的同時給予鎮吐及對癥支持治療。對發生骨髓抑制反應的患者給予粒細胞集落刺激因子等治療。

1.3 療效評價:25例患者化療2個療程后觀察療效。按照世界衛生組織(WHO)制定的評價標準進行評價，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)。總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數，臨床獲益率=(CR+PR+SD)/總例數。化療期間評價患者不良反應發生情況，不良反應按WHO抗癌藥物毒副反應評價標準進行評價，分為0～IV級。隨訪患者的預后情況。

表1 患者不良反應一覽表 (n)

1.4 統計學方法:采用SPSS17.0進行統計學分析，服從正態分布的資料采用均數±標準差(±s)表示，兩組計量資料的比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 培美曲塞聯合奈達鉑治療復發性卵巢癌的療效: 25例患者接受的化療次數均超過2個周期，可評價療效與不良反應。所有患者隨訪6～38個月，25例患者中CR 1例，PR 10例，SD 4例，PD 10例，總有效率為44%，臨床獲益率為60%，中位無病進展期為7.8個月，中位生存期為18.9個月。

2.2 不良反應分析:患者主要的不良反應表現為Hb減少、中性粒細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、乏力、一過性肝功能損害(ALT升高)等(具體見表1)。其中骨髓抑制表現明顯，全組患者在化療過程中，均出現不同程度的紅細胞下降、白細胞降低和血小板下降，但未發生因不良反應停藥現象，予以G－CSF及白介素11等治療后血象基本恢復正常。

3 討 論

卵巢癌是一種惡性腫瘤，在我國發病率較高。由于起病隱匿，早期診斷較為困難，因此大部分卵巢癌患者就診時已屬晚期，腫瘤細胞減滅手術并聯合術后化療是目前卵巢癌治療的主要治療方法［3］。2009年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)將紫杉醇聯合卡鉑作為卵巢癌一線化療的金標準［4］。雖然大多數患者通過卵巢癌腫瘤細胞減滅手術和一線化療可獲得完全緩解，但仍非常多的患者在短期內出現復發。Bookman等［5］發現部分一線化療藥物如拓撲替康、吉西他濱、多柔比星脂質體等對復發性卵巢癌的預后無幫助。因此對復發性卵巢癌選擇何種方案化療一直是臨床研究的焦點。

培美曲塞是一個新的多靶點抗葉酸化療藥物，該藥于2004年2月被美國FDA批準用于不能手術切除的惡性胸膜間皮瘤的一線治療。培美曲塞通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑而發揮抗腫瘤作用，主要通過抑制葉酸代謝途徑中多個關鍵酶的活性，包括胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶、氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰基轉移酶的活性，影響嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，影響腫瘤細胞DNA合成，抑制腫瘤細胞的增殖。依靠培美曲塞的多靶點作用，其在臨床應用中顯示較廣譜的抗瘤性，不易產生耐藥性［6］。本研究中另外一種化療藥物奈達鉑的特點是其水溶性是順鉑的10倍，用藥期間無需水化，也具有抗瘤譜廣、腎毒性及胃腸道副反應較低的優點。奈達鉑與順鉑無完全交叉耐藥，兩者聯用將對復發性卵巢癌的治療并改善患者預后大有裨益。

本研究中的卵巢癌患者為經過一線化療后復發的患者，可選擇藥物的余地較小，我們選擇新型抗代謝藥物培美曲塞和二代鉑類組成新的化療方案，結果25例患者中CR 1例，PR 10例，SD 4例，PD 10例，總有效率為44%，臨床獲益率為60%，中位無病進展期為7.8個月，中位生存期為18.9個月，故臨床療效較為滿意。另外，本研究中發生明顯骨髓抑制不良反應的較多，患者出現不同程度的外周血三系減少，需采用G－CSF提升白細胞并對癥支持治療后緩解。其原因主要為培美曲塞及奈達鉑兩藥物均有骨髓抑制作用，因此兩藥聯合應用時候需要早期預防性應用G－CSF防止出現粒細胞缺乏。其他的毒副反應如惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、乏力、一過性肝功能損害(ALT升高)等均較輕，患者可以耐受。當然，本研究僅為單中心研究，病例數較少，培美曲塞聯合奈達鉑治療復發性晚期卵巢癌的近期療效和安全性還有待擴大樣本進行研究。

［1］Jayson GC，Kohn EC，Kitchener HC，et al.Ovarian cancer［J］.Lancet，2014，(13):62146～62147.

［2］Latorre A，De Lena M，Catino A，et al.Epithelial ovarian cancer:second and third line chemotherapy(review)［J］.Int Oncol，2002，21(1):179～186.

［3］Al Rawahi T，Lopes AD，Bristow RE，et al.Surgical cytoreduction for recurrent epithelial ovarian cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2013，2:CD008765.

［4］Bookman MA.First－line chemotherapy in epithelial ovarian cancer［J］.Clin Obstet Gynecol，2012，55(1):96～113.

［5］Bookman MA，Brady MF，McGuire WP，et al.Evaluation of new platinum－based treatment regimens in advanced－stage ovarian cancer:a Phase III Trial of the Gynecologic Cancer Intergroup［J］.Clin Oncol，2009，27(9):1419～1425.

［6］Hagemann AR，Novetsky AP，Zighelboim I，et al.Phase II study of bevacizumab and pemetrexed for recurrent or persistent epithelial ovarian，fallopian tube or primary peritoneal cancer［J］.Gynecol Oncol，2013，131(3):535～540.

Efficacy of Nedaplatin Plus Pemetrexed in Treatment of Recurrent Ovarian Cancer

LIU Zhuo
(The First People＇s Hospital of Zhangjiagang，Jiangsu Zhangjiagang215600，China)

Objective:To investigate the efficacy of nedaplatin plus pemetrexed in treatment of recurrent ovarian cancer.Method:25 patients with recurrent ovarian cancer were collected.Pemetrexed plus Nedaplatin were used，and the efficacy and adverse reactions were observed.Result:In 25 patients，There＇s 1 case of CR，10 cases of PR，4 cases of SD and 10 cases of PD.The total effective rate was 44.0%，clinical bene-fit rate was 60%.Median disease progression was 7.8 months，and median survival date was 18.9 months.Bone marrow suppression performance was significant，and in the whole group of patients during chemotherapy，there were varying degrees of decreased red blood cells，dropped white blood cells and platelets，but they were recovered after treatment.Conclusion:Pemetrexed plus nedaplatin have a good efficacy in recurrent ovarian cancer with mild adverse reactions，which is worthy of clinical research and applications.

Recurrent ovarian cancer; Pemetrexed; Nedaplatin

B

10.3969/j.issn.1006－6233.2015.04.017

1006－6233(2015)04－0578－03