Vogt-小柳－原田病的診斷和治療新進展

楊世琳（綜述），郝玉華（審校）

（1.河北省秦皇島市第一醫院眼科，河北秦皇島066000；2.河北醫科大學第二醫院眼科，河北石家莊050000）

Vogt-小柳－原田病的診斷和治療新進展

楊世琳1（綜述），郝玉華2（審校）

（1.河北省秦皇島市第一醫院眼科，河北秦皇島066000；2.河北醫科大學第二醫院眼科，河北石家莊050000）

肉芽腫；葡萄膜炎；眼科學，診斷技術；綜述文獻

Vogt-小柳－原田病（Vogt-Koyanagi-Harada，VKH）是累及雙眼、腦膜和耳部的肉芽腫性炎性疾病。眼部表現為雙眼全葡萄膜炎同時伴有腦部的刺激癥狀［1］。1999年制定了VKH診斷標準［2］。近些年來，隨著一些新的輔助診斷設備和藥物的出現，對VKH的診斷和治療有了一些新的觀點。現就有關VKH發病機制及治療的新進展綜述如下。

1 病因

1.1 自身免疫性因素 VKH是機體對黑色素相關抗原和視網膜S抗原、光感受器間維生素A類結合蛋白等自身免疫反應所致。Otani等［3］分離出VKH患者血清中的自身抗原，這些自身抗原是由Ig G抗體識別的，發現VKH患者黑色素特異性蛋白1特異性IgG抗體的含量明顯高于對照組；自身反應性T細胞在VKH的發病中起一定作用；Fas／Fasl表達異常與自身免疫性疾病的發生有關。陳玲等［4］亦發現VKH患者外周血淋巴細胞的Fas／Fas L mRN表達明顯增高，進而認為這可能與VKH的慢性、復發性眼內炎有關；同時未經治療的活動期VKH患者的視網膜S抗原和光感受器間維生素結合蛋白都有陽性反應，在患者血清中還檢測到針對光感受器外節和Müller細胞的自身抗體參與了VKH的自身發病。

1.2 免疫遺傳因素 有研究證明VKH與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相關，是一種與遺傳有關的全身免疫性疾病［5］。日本學者研究發現VKH與HLA-DR4、DQ4、DRw53抗原密切相關［1］。美國的研究表明VKH與HLA-DQw3抗原密切相關，HLA-DQw3抗原與HLA-DR4抗原有陽性連鎖不平衡關系。張美芬等［6］針對中國漢族VKH患者與HLA-DRB基因的相關性，利用基因類型研究了患者分子遺傳背景，結果提示DRB1* 0405和DRB1*15是VKH的易感基因。

1.3 感染因素 有學者認為VKH的誘發因素與皮膚損傷或病毒感染有關［7］。Inomata等［8］報道3例患者皮膚損傷后發生VKH，推測與皮膚受損部分釋放黑色素細胞抗原有關，表明VKH可能是病毒感染后的一種機體自身免疫反應。

2 診 斷

2.1 臨床表現 VKH好發于青壯年，以20～40歲為多，男女無差別，VKH出現葡萄膜炎癥狀前，約50%的患者有腦膜刺激前驅癥狀，如頭痛、發熱及重聽等。雙眼同時受累是VKH的重要臨床表現，據統計約占VKH患者總數的94%～100%，雙眼先后受累者通常雙眼發病間隔時間小于10 d［9］。VKH按病程可以分為急性期、亞急性期和慢性期3個階段。患者在出現眼部癥狀之前先有神經系統的刺激癥狀如頭痛、耳鳴、重聽等無菌性腦膜炎的癥狀。VKH急性期有69%的患者眼部表現為視盤充血和水腫［10］，有87%的患者表現為脈絡膜黃白色結節和視網膜局限性滲出性脫離［11］等后部葡萄膜炎的癥狀；隨后出現前部葡萄膜炎的癥狀即前房炎性細胞和房水閃輝，同時伴有皮膚白斑和脫發；晚期眼部表現為脫色素改變如晚霞狀眼底，常發生在眼病開始后數周或數月，一般5～6個月恢復。

Dalen-Fuchs結節是VKH的重要臨床表現之一［11］，Dalen-Fuchs結節急性期表現為眼底呈黃白色類圓形損害，表面光滑濕潤，微隆起，邊界較清晰；恢復期呈現眼底色素萎縮樣外觀，病灶中央常有色素沉著，周圍繞以脫色素環。Dalen-Fuchs結節的最常見部位是下方視網膜中周部，其次是顳側中周部，鼻側中周部及上方中周部最少［12］。由于VKH臨床表現的不同，導致很多患者不能在疾病的早期確診，進而影響該疾病的治療。Rao等［13］對1 147例患者進行回顧性分析，其中180例診斷為VKH，967例為非VKH的葡萄膜炎患者，進而提出診斷VKH的2個最主要特征，即急性期表現的滲出性視網膜脫離和慢性期表現的晚霞狀眼底。

2.2 輔助檢查 一些輔助的檢查方法為VKH的跟蹤觀察和隨訪治療提供了手段。這些檢查手段為VKH的診斷和治療提供新的依據。

2.2.1 光學相干斷層掃描術（optical coherence tomography，OCT） 隨著OCT技術的發展，從最早的第1代OCT發展到現在的第4代OCT，為以前的VKH眼部檢查結果從病理學基礎上提供假說。VKH的急性期階段OCT檢查多表現為多灶性漿液性視網膜脫離和大量的視網膜內液體積存（以前通過眼底熒光血管造影的方法可以觀察到），通常視網膜內液體積存的發生率為40%［14］。Ishihara等［15］和Lee等［16］假設在VKH早期，存在2種類型的漿液性視網膜脫離，一種是真正意義上的漿液性視網膜脫離，另一種是視網膜內積存大量液體，第4代OCT影像學上的表現為光感受器的內節和外節之間的大量液體積存，故診斷為神經源性視網膜脫離；他們同時認為即使光感受器外節很短，仍然具有正常的功能。Gupta等［17］通過第4代頻域OCT可以觀察到視網膜外界膜、色素上皮層和第三高反應帶（光感受器的內節和外節的連接），進而發現VKH從視網膜的內層到外界膜并無任何有特征的結構上的改變；這些液體來源于炎細胞的滲漏，導致脈絡膜增厚，將色素上皮層向前推移。Yamaguchi等［18］也通過OCT檢測到視網膜下形成許多相互連接的間隔，這些間隔是進行視網膜熒光血管造影時染料滲漏的原因。認為間隔的壁形成是許多炎性成分組成的（如纖維素），是導致視網膜漿液性脫離的原因，同時還認為視網膜內層并沒有液體存在。Lee等［16］發現在VKH的急性期，可以在外層視網膜下發現囊腔，光感受器層水腫對這些囊腔的形成起一定的作用，這些特征進一步證明炎癥對光感受器功能造成了損傷。

2.2.2 吲哚青綠血管造影（indocyanine green angiography，ICGA） ICGA檢查目前多用在對VKH早期診斷和治療效果的隨訪觀察方面。最常用的與隨訪治療效果有關的征象是視網膜的高熒光暗點，其他的征象有早期的高熒光和脈絡膜血管滲漏，中期的脈絡膜血管模糊和視盤高熒光。Herbort等［19］通過ICGA對VKH的治療效果進行了隨訪觀察，早期應用大劑量的皮質類固醇可以完全抑制脈絡膜的炎癥反應，在皮質類固醇減量治療期間，表現反復的亞臨床脈絡膜炎癥，得出結論可以通過ICGA檢查來追蹤隨訪VKH。Kawaguchi等［20］通過ICGA來隨訪觀察脈絡膜炎癥的發展和治療效果，發現低劑量的皮質類固醇并不足夠抑制所有的炎癥反應，建議較大劑量的皮質類固醇治療至少4個月；建議在VKH的慢性階段通過ICGA檢查來監測疾病的炎癥活動期，如果有高熒光的暗點出現和滲漏強熒光提示疾病尚處于活動性。VKH出現疾病活動期的信號常發生在VKH的慢性期和恢復期，并且通過皮質類固醇激素治療后炎癥往往會顯著減弱。Miyanaga等［21］對日本種族群中VHK綜合征進行ICGA檢查，并且總結出4種VKH常見的ICGA表現。①早期間質血管強熒光滲漏；②晚期相連的高熒光暗點；③大片脈絡膜間質血管熒光模糊或缺失；④視盤高熒光，并且推薦通過ICGA檢查對VKH的病程和治療進行隨訪觀察。

2.2.3 眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiogram，FFA） VKH的FFA檢查缺乏特異性，表現為早期脈絡膜斑點樣充盈缺損或遲緩，之后出現多發性強熒光斑點，如“墨汁”樣擴散并彼此融合，形成多發性神經上皮漿液性脫離，晚期呈大小不一、形態相連的多囊樣或多湖狀染料積存的高熒光，視盤染色及復發期或恢復期病例色素上皮彌散性損害。Dalen-Fuchs結節［22］急性期表現為早期呈相對弱熒光，后期結節明顯染色；恢復期表現為早期弱熒光，晚期可透見病灶萎縮區的鞏膜染色，其間的色素塊呈遮蔽熒光，周圍繞以透見熒光。與多發滲漏點的“中漿”患者的區別在于VKH多有視盤的染料滲漏所形成的強熒光，而“中漿”患者視盤多無異常且很少有相連的多囊樣的染料積存。對VKH的早期病變有診斷作用。同時FFA檢查中可以見到脈絡膜向視網膜下的點狀高熒光，亦說明本病病變主要是發生于脈絡膜及視網膜色素上皮。由于色素上皮屏障的破壞，液體能夠積存在視網膜神經上皮下，形成VKH的特征性表現。

2.2.4 多焦視網膜電流圖（multifocal electroretinography，mf ERG） mf ERG作為一種電生理學檢查方法，可以快速同時記錄后極部視網膜多部位的電位活動，客觀反映了后極部視網膜的功能變化特征，是評價黃斑功能的客觀方法，N1和P1波形代表光感受器的功能。Chee等［23］報道了VKH病急性期mf ERG改變，即廣泛性振幅降低和隱含時延長。Yang等［24］通過mf ERG對一組VKH患者的黃斑功能進行分析，發現這些患者在治療前表現為視力顯著下降和mf ERG功能異常，推測黃斑功能嚴重損害。同時，通過免疫抑制劑治療1個月后90%患者視力顯著提高。VKH通過正確的治療可以早期、盡快和很好地恢復視力，對于病程超過1年的患者再進行治療，提示黃斑功能恢復有限。羅光偉等［25］對VKH的mf ERG恢復期進一步隨訪研究顯示，在治療1年半的時間里，盡管視力接近正常并保持穩定，但視網膜功能仍不能恢復正常，而且mf ERG振幅仍有總體輕度下降趨勢，進而推測VKH恢復期視網膜功能延遲恢復可能與RPE及脈絡膜缺乏黑色素保護有關。mf ERG的異常通常提示包括脈絡膜和色素上皮的炎癥，因此，mf ERG檢查可以作為指導VKH病治療的一項有意義的輔助檢查。

2.2.5 全視 網膜電 流圖 （full-field electroretinography，ffERG） 有學者［26］用ff ERG對VKH慢性期進行觀察，了解視網膜功能，發現患者明、暗適應能力的波幅都顯著減弱。雖然這項檢查對于監測疾病的進程并不敏感，但能解釋部分患者盡管具有好的視力，可是視野仍然持續性縮小。Chee等［27］研究發現VKH發病年齡較大的患者和男性患者發生黃斑變性的概率較大，這些患者通常經過1個月的治療后視力有所改善，同時發現那些早期視力恢復越快的患者，遠期治療效果越好；盡管部分VKH伴有黃斑變性的患者早期具有較好的視力，但隨著亞臨床期出現的視網膜功能紊亂，仍然會伴隨出現視野的丟失。

2.2.6 超聲生物顯微鏡（ultrasound biological microscope，UBM） Neumann等［28］對VHK患者9例18眼，分別在初診和治療3天后視網膜脫離癥狀消失時，進行UBM檢查，結果發現初診時，11眼（61%）有睫狀體脫離，其中10眼為全周性睫狀體脫離；睫狀體脫離幅度不同臨床表現各異，大約為鞏膜厚度20%～250%的范圍；在地塞米松靜脈給藥治療第3天時，睫狀體脫離大部分恢復；作者從VKH患者合并較高的睫狀體脫離發生率推斷，睫狀體脫離可能是VKH患者前房變淺和發生近視變化的原因。

3 治 療

VKH治療方案應根據疾病的不同階段、是否有并發癥以及患者的年齡來確定。VKH治療的首選藥物是糖皮質類固醇激素。其他一些新的治療手段包括免疫抑制劑、生物制劑和抗血管內皮生長因子藥物等。

3.1 糖皮質類固醇激素 VKH急性期常口服和靜脈注射糖皮質類固醇激素。大劑量糖皮質類固醇激素沖擊治療主要用于病情嚴重或伴有神經系統癥狀的VKH患者。Read等［29］將采用不同糖皮質類固醇激素治療方案的患者分為2組，一組先用糖皮質類固醇激素大劑量靜脈沖擊治療后改為口服用藥，另一組從疾病一開始就采用口服用藥方案，發現糖皮質類固醇激素大劑量沖擊治療更有效。Lai等［30］推薦VKH治療周期維持6個月為疾病是否復發的關鍵因素。Kawaguchi等［20］對糖皮質類固醇激素沖擊療法后改服不同劑量潑尼松進行比較，在疾病前4個月的治療中采用低劑量潑尼松口服不能夠完全抑制眼部炎癥癥狀。

大量研究報道通過玻璃體腔內注射曲安奈德治療VKH急性和慢性炎癥癥狀效果較佳［31－32］。Byon等［33］報道2例VKH患者，靜脈注射糖皮質類固醇激素沖擊療法治療有效后激素減量期間，病情發生反彈，通過玻璃體腔注射曲安奈德使病情得到控制。Perente等［34］推薦曲安奈德在Tenon囊下注射代替玻璃體腔注射，對于治療難以控制的葡萄膜炎取得較好的效果。曲安奈德Tenon囊下注射或玻璃體腔內注射常用于不能耐受全身用藥和輔助糖皮質類固醇激素治療的VKH患者。

3.2 免疫抑制劑 與糖皮質類固醇激素有聯系的3種免疫抑制劑包括T淋巴細胞阻滯劑、生物制劑和抗血管內皮生長因子。環孢霉素A是最常用的糖皮質類固醇激素輔助用藥。

3.2.1 T淋巴細胞阻滯劑 Lai等［30］研究環孢霉素A和糖皮質類固醇激素可以抑制VKH中由T淋巴細胞產生的γ干擾素和白細胞介素17，發現地塞米松和潑尼松對T淋巴細胞產生的γ干擾素和白細胞介素17的抑制作用不完全，并且發現環孢霉素A和地塞米松聯合用藥比單獨用藥更有效。

3.2.2 生物制劑 15年前，生物制劑作為VKH治療的替代用藥。近幾年常用的生物制劑有抗腫瘤壞死因子α、細胞因子受體拮抗劑和干擾素［35］。目前用于治療VKH的腫瘤壞死因子α藥物有英夫利昔和阿達木。英夫利昔可以有效抑制眼部炎癥且不良反應較少。Niccoli等［35］報道隨著糖皮質類固醇激素劑量的減少，單獨用英夫利昔治療取得較好的效果。Diaz-Llopis等［36］報道用英夫利昔治療難治性復發性VKH取得較好的效果。

3.2.3 抗血管內皮生長因子 2種抗血管內皮生長因子藥物貝伐單抗和雷珠單抗（ranibizumab）用于治療眼部的炎癥和新生血管。VKH患者15%伴有脈絡膜新生血管，因此玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物有非常重要的作用（單獨或與眼底激光治療聯合）。當全身使用糖皮質類固醇激素或免疫抑制劑不能控制炎癥或者脈絡膜新生血管膜已經形成時，Raffa等［37］建議輔助玻璃體腔內注射貝伐單抗能夠有助于視力恢復。免疫抑制劑的適應證包括危及視力的嚴重VKH、對于皮質類固醇激素不敏感的慢性病程、多處脈絡膜炎癥和不能耐受全身使用皮質類固醇激素患者。

4 小 結

綜上所述，VKH如果能夠早期診斷和及時治療通常表現為良性病程。VKH急性期結束后很少出現全面復發，臨床上已經有一些證據表明VKH急性期通過糖皮質類固醇激素沖擊療法后眼部表現的炎癥靜止期，仍然存在脈絡膜的炎癥病變。臨床一些特征如持續性的脫色素改變和反復發生的葡萄膜炎癥，表明急性期過后眼部的炎癥仍然存在，特別是通過ICGA可以發現以前臨床上不能檢查到的脈絡膜炎癥病變。通過上述新的檢查手段和方法，可以早期診斷VKH并對治療進行指導。今后更多的研究工作需要重視進行性脈絡膜炎癥對疾病的影響，對視網膜功能的影響，以及脈絡膜炎癥的存在或者消退對患者遠期視力的影響。

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（本文編輯：許卓文）

R364.3

A

1007-3205（2015）01-0119-05

2013－11－18；

2013－12－19

楊世琳（1970－），女，河北秦皇島人，河北省秦皇島市第一醫院副主任醫師，醫學碩士，從事眼科疾病診治研究。

10.3969／j.issn.1007-3205.2015.01.046