復發性流產的免疫性因素研究新進展

毛姝雯（綜述），夏 天（審校）

（天津中醫藥大學第一附屬醫院不孕不育診室，天津300073）

復發性流產的免疫性因素研究新進展

毛姝雯（綜述），夏 天*（審校）

（天津中醫藥大學第一附屬醫院不孕不育診室，天津300073）

流產，習慣性；自身免疫；免疫調節；綜述文獻

復發性自然流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續發生3次及3次以上的自然流產［1］，其在孕齡婦女中的發病率為1%～3%［2］。RSA的發病因素較確定的有免疫因素、遺傳因素、內分泌失調、解剖異常、感染因素等。近年來，免疫因素成為學者們研究的熱點，主要的研究方向可分為自身免疫和同種免疫。最新研究證實體內某些細胞因子、免疫失衡與本病有關［3］。現介紹RSA的相關免疫因素研究的新進展。

1 自身免疫

自身免疫性疾病是指機體針對自身的組織器官產生的異常免疫應答，在此過程中產生的抗體稱自身抗體［4］。與流產相關的自身抗體包括抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）、抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）、抗中性粒細胞胞質抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗內皮細胞抗體［5］，其中APA與RSA的關系的研究相對較為深入。

1.1 APA APA陽性并伴動靜脈血栓或RSA等產科并發癥的一組臨床征象被稱為抗磷脂綜合征。傳統認為APA可引起胎盤血管血栓栓塞，終致流產發生。進一步研究發現APA可干擾子宮胎盤膜聯蛋白A5的抗凝活性，致使血栓形成，更加有力地證明了血栓學說。但并非所有RSA患者都有胎盤或絨毛血管內血栓形成，蛻膜或妊娠滋養層的炎癥也是原因之一，與補體系統的過度激活刺激炎性細胞的聚集有關。APA會通過經典途徑激活補體系統，活化的補體組分C3和C5招募激活炎性細胞，進而引起子宮胚胎急性炎性反應，阻礙胚胎繼續發育。也有學者認為與炎性反應無關，APA可活化抗β2-糖蛋白1（humanβ2-glycoprotein 1，β2-GP1）抗體直接造成母親及胎盤組織的損害而致胚胎丟失［6－8］。

1.2 抗甲狀腺抗體（antithyroid antibody，ATA）ATA屬于器官特異性自身抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體（antithyroid peroxidase antibody，TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體。Sarkar［9］研究稱ATA陽性的孕婦，其發生流產的風險會增加。Mehran等［10］研究表明有RSA病史的女性，其TPOAb的陽性率可達17%～33%。ATA陽性的婦女發生流產的發病機制尚不明確，但有3種猜測。①胚胎丟失是由母體免疫機能異常所引起的，而ATA只是免疫異常的一個標記物。②由于妊娠早期內分泌的失衡，妊娠前甲狀腺機能正常但TPOAb陽性的女性，在妊娠后較易進展為甲狀腺功能減退癥。③自身免疫性甲狀腺疾病是不孕的危險因素之一。另外，這部分女性因患RSA或不孕不育，其妊娠后也可能會因高齡而發生流產，所以年齡也是不可忽視的因素。對于ATA陽性的孕婦是否需要治療也存在爭議。Lepoutre等［11］研究證明給予TPOAb陽性的孕婦以左旋甲狀腺素（levothyroxine，L-T4）治療，可以降低流產率。不過，也有學者［10］表示經L-T4治療可降低流產率的說法是缺乏證據的，ATA陽性而甲狀腺功能正常的女性，不推薦給予治療。

1.3 ANA ANA是一組將細胞核、細胞質作為靶抗原的自身抗體。Ticconi等［12］報道稱對RSA患者進行ANA檢測是有一定價值的，可以篩檢出有潛在免疫異常的患者，其將294例受試者分為RSA組（194例）及正常對照組（100例），采用間接免疫熒光法檢測2組婦女血清ANA滴度，結果ANA滴度≥1∶80時，RSA組的發生率為50%，對照組為16%，ANA滴度范圍提升至≥1∶180時，只有RSA組可達到這個水平。然而，ANA與RSA的發生是否存在直接聯系尚不確定。

2 同種免疫

妊娠是一個同種異體移植的過程，正常妊娠時母體對胚胎表現為免疫耐受，如果這種免疫平衡遭到破壞，那么胚胎將遭受免疫攻擊，進而使得胚胎丟失。

2.1 人類白細胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G） HLA-G可介導母胎之間的免疫耐受，是胎盤正常發育的原因之一。HLA-G表達異常可能與RSA的發生有關。Akhter等［13］進行試驗研究，采集RSA患者及正常妊娠者的胎盤組織進行體外細胞培養，并評價糖皮質激素能否調節HLA-G表達，結果發現RSA患者的HLA-G水平低于正常組，地塞米松和氫化可的松可調節HLAG的表達，并且不影響經體外培養的妊娠滋養層細胞的增殖和發育能力。不過此實驗研究有一定限制性，需進一步臨床研究以明確糖皮質激素的治療價值。另外，Wang等［14］研究發現HLA-G的表達受微RNA-133a低轉錄的影響，并與RSA的發生有關。

2.2 自然殺傷（natural killer，NK）細胞 NK細胞是來源于骨髓的淋巴細胞，具有細胞溶解和產生細胞因子的功能。近年，NK細胞被認為是與RSA發生有關的重要免疫因素［15］。Coulam等［16］研究發現NK細胞的細胞毒性增加與種植失敗有關。Fu等［17］認為NK細胞是母胎界面的重要調節細胞，可抑制Th17細胞（t-lymphocytes helper cells）介導的局部炎癥反應，其研究發現CD56brightCD27（＋）NK細胞可通過分泌干擾素γ來抑制Th17細胞，進而有助于母胎界面免疫耐受的維持。而RSA患者失去了NK細胞介導的這種調節反應，致使Th17細胞占主導，并出現局部的炎癥反應，最終打破了母胎界面的免疫平衡，引起胚胎丟失。此研究進一步說明了NK細胞與RSA的發生有關，并且一些抑制NK細胞毒性的治療也收到了效果。Moraru等［15］進行臨床研究，給予NK細胞擴增的RSA患者靜脈內免疫球蛋白治療，可提高臨床妊娠率及活嬰率。但是，也有學者認為NK細胞與RSA之間的關系尚需進一步深入研究，Katano等［18］認為外周血NK細胞的活性增加并不能成為預測再次妊娠丟失的獨立危險因素。

2.3 調節性T（regulatory T，Treg）細胞 Treg細胞在維持機體免疫平衡以及調節免疫反應方面發揮重要作用，CD4＋CD25＋Treg細胞是T細胞的子集之一，具有免疫抑制的功能［19］。Foxp3（forkhead／winged helix transcription factor）稱叉狀頭／翅膀狀螺旋轉錄因子，在Treg細胞上特異性表達，并且Foxp3在調控Treg細胞的發育和功能上起很重要的作用［20］。Inada等［21］研究發現與正常妊娠婦女相比，胚胎染色體核型正常流產患者的子宮蛻膜基底層中的Foxp3＋Treg細胞的頻率明顯減低；子宮蛻膜基底層中增殖細胞核抗原（ki67）（－）Treg細胞在維持母體免疫耐受方面發揮重要作用，而免疫介導的胚胎丟失可能是ki67（－）Treg細胞數量下降所引起的。Rowe等［22］研究發現首次妊娠所形成的調節記憶會持續存在，至下一次妊娠時，使母體繼續維持對胚胎抗原的免疫耐受；首次妊娠時可獲得Foxp3＋細胞，而誘導Foxp3表達或已存在的Foxp3＋細胞的擴增有助于Treg細胞的增殖，進而調節母體的免疫耐受。

2.4 細胞因子 妊娠期，妊娠滋養層及母體細胞會產生一系列細胞因子，這些細胞因子在孕體與母體進行對話并維持免疫平衡方面發揮重要作用。CD30（cluster of differentiation，CD）是一種糖蛋白分子，相對分子質量為120 000，屬于腫瘤壞死因子受體超級家族。CD30是由活化的調節T細胞2型（t-lymphocytes helper cells，Th2 cells）所表達的。可溶性CD30（soluble CD30，sCD30）是由CD30蛋白水解而成的，并分泌入血。sCD30的相對分子質量為88 000，是Th2細胞活化的誘導因子，并且是Th1／Th2免疫平衡的調節因子。Gharesi-Fard等［23］稱RSA患者經男方白細胞免疫治療后，其血漿sCD30的濃度可提高，但血漿sCD30的濃度升高并不影響妊娠結局。Gharesi-Fard等［24］最新研究發現妊娠期血漿sCD30的濃度與反復妊娠丟失無關，而且妊娠期sCD30并不是對Th2型細胞免疫反應有利的相關因子。

3 展 望

目前，與RSA相關的免疫因素的研究有了長足進步，但無論是自身免疫性因素還是同種免疫性因素均沒有完全統一的認識，對免疫性因素研究的空間還很廣闊，尚需更深入的研究以明確RSA的發生與免疫因素之間的發病機制。

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（本文編輯：許卓文）

R714.21

A

1007-3205（2015）01-0117-03

2014－01－24；

2014－04－25

毛姝雯（1988－），女，內蒙古赤峰人，天津中醫藥大學第一附屬醫院醫學碩士研究生，從事不孕不育疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：xiatian1976＠yahoo.com.cn

10.3969／j.issn.1007-3205.2015.01.045