ASCUS的分流篩查研究進展

宋文惠，馮　莉(綜述)，崔文華(審校)

(河北省石家莊市婦產醫院東院婦產科，河北 石家莊 050000)

·綜述·

ASCUS的分流篩查研究進展

宋文惠，馮莉(綜述)，崔文華(審校)

(河北省石家莊市婦產醫院東院婦產科，河北 石家莊 050000)

[關鍵詞]癌，鱗狀細胞；人乳頭瘤病毒；基因檢測

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.05.040

宮頸癌主要因持續感染人乳頭瘤狀病毒(human papilloma virus,HPV)引起,因此宮頸癌是目前惟一的病因明確、可以有效篩查阻止其發生的腫瘤。隨著巴氏涂片技術等在宮頸癌篩查中的廣泛應用，宮頸癌的發病率已明顯下降，但每年全世界有超過500 000例新發病例，并且每年死于宮頸癌的人數超過270 000例。這與目前宮頸癌篩查手段可能遺漏具有高風險病例有關。不能明確意義的非典型鱗狀上皮細胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASCUS)是介于正常宮頸鱗狀上皮細胞與鱗狀上皮內瘤變(cervical squamous intraepithelial neoplasia,CIN)之間的一種宮頸細胞學診斷，可能進展為宮頸癌，但對其的處理臨床醫生存在困惑。在宮頸癌及癌前病變規范化診療指南(試行)[1]中提出對于ASCUS應該進一步追查。目前，對ASCUS的分流管理是宮頸癌篩查策略中的研究熱點。

1ASCUS在TBS診斷中的意義

TBS制定了正常的和鱗狀上皮內瘤變的診斷標準，但是對于ASCUS卻沒有明確的診斷標準。TBS宮頸細胞學界定的ASCUS的范圍較寬泛，ASCUS液基細胞學的特征是挖空細胞的存在以及具有非典型細胞核的鱗狀上皮細胞。目前它的細胞學表現為介于正常細胞形態與CIN之間的一種形態，是一種排除性診斷，是對存在病變危險的提示而不是異常病變的明確診斷，與細胞學報告為鱗狀上皮內病變的組織學高度病變的密切相關性不同。病理活檢可以表現為正常宮頸，也可以表現為炎癥、萎縮性改變，甚至宮頸浸潤癌[2]。

用ASCUS這一定義來表達鱗狀上皮細胞的改變，除了說明這種變化的不確定性以及有必要隨訪等，同時也意味著細胞學診斷方面存在某些局限性。目前對于這種宮頸細胞學診斷為ASCUS的分流問題尚存爭議。但是如果宮頸癌篩查中對這種類型重視不足，那么許多反應性改變等將被忽略，而鱗狀上皮腫瘤將被過度診斷，這必定會增加不必要的陰道鏡活檢甚至手術治療，給患者帶來身心痛苦的同時還會對其日后的妊娠和生活產生不良的遠期影響[3]。

2ASCUS分流管理和隨訪的重要性

不同的實驗室數據中，ASCUS診斷的概率是1.6%～9%。ASCUS組織學可以表現為CIN和宮頸浸潤癌。有研究[4]發現，1 072個細胞學診斷為ASCUS或低度鱗狀上皮內病變(low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL)的女性進展為CIN Ⅱ/Ⅲ或浸潤癌的比例為8.7%。Comar等[5]研究了360個ASCUS女性中22.2%的組織學證實為CIN，其中16.1%為CINⅠ，5.3%是CIN Ⅱ/Ⅲ。Roche等[6]對ASCUS進行了2年的隨訪，發現18%進展為CIN Ⅰ，15%則為CIN Ⅱ/Ⅲ。Eltabbakh等[7]發現ASCUS組中15.9%為宮頸浸潤癌。一項對于1 244個ASCUS女性進行的隨訪觀察中發現CIN Ⅰ的發生率是60.3%,CIN Ⅱ/Ⅲ是17.46%,宮頸浸潤癌則為6.3%。

而且越來越多的文獻證實ASCUS的診斷呈年齡依賴性，<20歲病情進展的可能性增加，而超過50歲的女性病情繼續進展的可能性相對小[8-9]。因此，綜合考慮個體化因素，進行ASCUS的分流篩查管理對于早期發現宮頸病變具有重要意義。

3ASCUS分流管理進展

目前美國癌癥協會推薦新的宮頸癌篩查策略為與年齡相匹配的篩查策略，包括細胞學檢查以及高危人群HPV檢測、隨訪(對于篩查陽性的處理以及陰性的隨訪間隔)，跳出篩查的年齡，則建議將HPV檢測作為第一篩查階梯。2012年美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)宮頸癌篩查指南指出ASCUS有3種處理方式：①高危型HPV-DNA檢測，陽性者行陰道鏡檢查[10]，陰性者按常規行細胞學篩查；②6個月后復查細胞學，陰性者按常規行細胞學篩查，陽性者行陰道鏡活檢；③直接陰道鏡檢查。重復細胞學檢查對于檢測CIN Ⅱ/Ⅲ的敏感度相對低，采用這種方法隨訪由于再次篩查時間間隔較長可能延誤高級別病變甚至宮頸浸潤癌的診斷；直接陰道鏡檢查而不做活檢，檢查的結果可能受到多種因素的影響，如轉化區的位置內移、藥物、激素水平以及醫生的經驗等。

最理想的篩查策略是辨識出可能發展為宮頸浸潤癌的癌前病變，避免對于一過性HPV感染的過度檢測和治療，總的原則是發揮篩查的最大優勢，并使潛在造成的危害最小化。目前常用的ASCUS分流診斷的方法有：檢測高危亞型HPV、盡早進行陰道鏡檢查以及重復細胞學檢查[11]。美國臨床醫師建議細胞學結果提示為不典型鱗狀細胞的進一步篩查高危HPV-DNA，當高危HPV-DNA結果為陽性而細胞學結果為陰性時，建議細胞學診斷由細胞學篩查技師進行復篩，作為第二次質量確認，并由病理科醫師審查[12]。目前對于ASCUS分流檢測方面的研究重點為HPV檢測和DNA倍體分析等方法。

4HPV檢測在ASCUS分流預測中的作用

4.1高危型HPV檢測對于ASCUS分流的作用高危病毒與正常宿主細胞整合的能力強，已經發現80多種HPV，其中高危型HPV容易造成持續感染并且整合至宿主DNA。典型的HPV感染的細胞學表現是挖空細胞的出現，但是這些病毒的一過性感染則沒有遠期影響。高危型HPV16、18在74%的宮頸癌中存在，而HPV16、18、31、33、45、52、58在宮頸癌中的感染率是89%，這些奠定了高危型HPV檢測技術在宮頸癌篩查中的重要地位[13]。

液基細胞學聯合高危HPV進行ASCUS的分流與單純液基細胞學具有相似的敏感度，但卻在CIN Ⅱ及以上病變的的檢出上特異度更高，故此聯合篩查策略具有最理想的敏感度和特異度的平衡，而且具有最高的敏感度和陰性預測價值，從而使臨床篩查間隔得以相對安全地延長。兩者聯合篩查和兩者序貫篩查在ASCUS分流方面效率相當[14]。

高危型HPV檢測在ASCUS分流方面比重復細胞學檢查具有更高的敏感度。目前HPV是一項很重要的評估宮頸病變發展為CIN風險的輔助診斷工具，有效降低了陰道鏡檢查的數量，減輕了隨訪工作的壓力。

4.2ASCUS中的HPV亞型檢測ASCUS人群中HPV陽性率范圍在23%~74%，隨著年齡增大而下降。最近研究發現低危HPV在ASCUS中單獨存在較常見，然而在嚴重病變中卻沒有發現[15]。Musa等[16]的研究顯示年齡<30歲的ASCUS女性高危型HPV陽性率顯著增加。一項研究中，對于25個ASCUS女性中，HPV-DNA在15個(60.0%) 女性中被檢出，在非ASCUS人群中也檢出51.1%的女性攜帶HPV-DNA，其中有7個HPV-DNA陽性的ASCUS女性存在多達5種的HPV的感染，包括低危型和高危型，其中ASCUS最常感染的HPV亞型是HPV6、11、51[17]。

另外，從ASCUS進展為上皮內瘤變的角度看：①單純依靠HPV檢測進行ASCUS的分流可能存在部分病變的漏診；②對于既往有巴氏圖片異常或活檢病理異常的，特別是有CIN Ⅱ/Ⅲ歷史的，ASCUS再進展的可能性明顯增加[4]；③進展與未進展的人群各占50%，年齡在41~50歲之間的患者病情進展的可能性比年輕女性?。虎懿煌挲g的人群采用同一種宮頸癌篩查策略的利弊待權衡。

4.3HPV檢測在ASCUS分流中的局限性宮頸癌的發生發展不僅與HPV持續感染相關，而且與年齡、吸煙、性伴侶數量、體質量、巴氏涂片檢查的次數及規律程度、自身免疫能力下降(如HIV感染)以及長期口服避孕藥等有關?；谏鲜龈呶Ｒ蛩兀瑔渭円揽縃PV感染與否來預測病變的發展可能會使診斷或治療的依據不夠客觀、全面。

高危型HPV在ASCUS中的比例為49%，可見ASCUS的發生發展可能與低危型HPV感染或其他復合因素的疊加作用等有關。說明高危型HPV檢測對于低級別宮頸病變尤其是ASCUS的分流方面具有局限性。50%的HPV感染在12個月內可以被機體自動清除，而在HPV復合感染或16、18亞型感染的人群中雖然不易被清除，但是仍有轉陰可能。同樣，一過性高危型HPV陽性與HPV陰性的疾病轉歸可能沒有差別，大多數短時期感染HPV相關的CIN Ⅰ和CIN Ⅱ病例都是可以自行逆轉的，而且并不發展為CIN Ⅲ或宮頸癌,但陽性結果卻會給患者帶來焦慮，最重要的是可能導致過度診斷和過度治療，嚴重的可能會引起淋漓出血、對妊娠造成早產等不良影響。

研究表明，HPV陰性的ASCUS女性中5年內發現CINⅢ及以上病變的風險是0.54%而HR-HPV假陰性ASCUS涂片可能存在CIN Ⅱ病變[18]。這意味著HR-HPV陰性損害可能代表早期或退化的宮頸病變,因此單純依靠HR-HPV檢測可能遺漏部分CIN Ⅱ病變。

有研究發現PCR方法半定量檢測HPVL1衣殼蛋白表達可以直接反映宮頸癌前病變的進展，高危型HPV16和18比其他高危型HPV檢出的陽性率明顯降低，HPVL1衣殼蛋白檢出的陽性率和細胞病理學與組織病理結果呈負相關(r=-0.458、-0.441,P<0.01)，并且與患者的年齡無關(P>0.05)[19]。

5DNA倍體分析在ASCUS分流中的作用

5.1非整倍體的產生可能是腫瘤發生的主要原因細胞核DNA出現異倍體與腫瘤的惡性程度是密切相關的,所以檢測組織細胞核的DNA倍體分析對宮頸癌的診斷、療效評估、預后預測都具有重要的指導意義。從細胞生成的角度出發，在腫瘤發展的不同階段可能出現不同的染色體異常。最初的DNA異常僅表現在少數染色體上出現倍體前干系，這通過ICM難以有效分辨；隨著腫瘤的發展，出現增加的干系和遺傳物質的不穩定；最終出現三級染色體異常伴隨干系的丟失以及DNA定量的變化，還有9c細胞的出現。病毒感染可以導致細胞內部調控的改變，包括內復制和延緩細胞質的分化，繼而進展為高級別的不典型細胞,因此DNA倍體分析方法可以作為ASCUS分流的一種評價方法。

應用全自動掃描系統對宮頸脫落細胞進行DNA定量分析。DNA指數(DI)=被測細胞DNA的OD值/正常細胞DNA的OD平均值。目前診斷異常倍體細胞的標準根據Rubio等[20]提出的標準:DI 0.8~1.2(2倍體細胞即2c細胞，為正常)，DI 1.2~1.8(非整倍體細胞)，DI 1.8~2.2(4倍體細胞即4c細胞)，DI 2.2~2.5(非整倍體細胞)，DI>2.5(倍體異常細胞即5c細胞)。出現以下3種情況之一診斷為DNA倍體異常：非整倍體細胞或4倍體細胞增生超過10%；出現DI≥2.5的細胞；出現非整倍體細胞峰。以上均需要進一步行陰道鏡活檢。HPV亞型檢測反映宮頸病變的趨勢而DNA倍體分析則反映當前的狀態。一項國內學者的研究中對于327例ASCUS患者DNA倍體異常者和13種高危型HPV-DNA陽性陰道鏡活檢病理結果比較差異無統計學意義，DNA定量分析和HPV-DNA檢測預測CIN Ⅱ及以上的陰性預測值分別為98.93%和94.74%,前者比后者具有更好的陰性預測價值[21]。

5.2DNA倍體分析與細胞學檢查比較DNA倍體分析方法是根據細胞核DNA含量改變所做的客觀判斷，如DNA倍體異常細胞出現,提示病變有進一步進展趨勢和高危型HPV感染的可能[9]。由HPV和其他影響因素導致的宮頸上皮細胞核的DNA含量變化和倍體狀態均可由DNA倍體分析檢測，所以它在宮頸病變發展趨勢的評價方面可以作為HPV監測有益的補充，對ASCUS的分流具有重要的意義。目前國際上不僅將DNA細胞圖像分析儀用于診斷宮頸上皮內瘤變及宮頸癌,還用于判別宮頸癌的惡性程度及預測宮頸疾病的發展狀態。

鮑琳[22]研究發現若將LSIL定為陰道鏡下宮頸活檢標準,病理診斷CIN Ⅱ及其以上病變的敏感度和特異度分別為61.2%和87.2%；若將3個及3個以上>5c細胞定為篩查后需做活檢標準,CIN Ⅱ及其以上級別病變的敏感度、特異度分別為70.2%和87.6%；后者敏感度優于前者。由于DNA倍體分析在某種診斷截斷值的陽性預測值較低，1986年研究建議將大于9c DNA倍體異常用來預測病變進展趨勢。聯合細胞學中非典型鱗狀上皮的診斷及DNA倍體分析提示9c細胞的存在，表明CIN Ⅱ病變可能已經存在或病變有進展為CIN Ⅱ的趨勢。但該研究的樣本量較小，僅44例，需要大樣本量的研究進一步證實。張黎等[23]研究認為>3個DNA異倍體或非整倍體細胞峰的出現都具有診斷CIN Ⅱ級累及腺體病變及以上宮頸上皮內瘤變的價值，且后者作為標準則與病理活檢相比差異無統計學意義。

5.3DNA倍體分析聯合細胞學檢查對于ASCUS預測價值有研究報道，ASCUS與LSIL中出現DNA倍體異常細胞,提示有進一步發展趨勢和高危型HPV感染的可能[24]。陽艷等[21]研究發現無異倍體細胞的ASCUS、LSIL患者診斷為CIN Ⅱ、CIN Ⅲ的陰性預測值為98.93%,≥3個DNA異倍體預測CINⅡ及以上病理改變，其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性 預 測 值分別為80.64%、47.06%、40.99%、84.21%。

5.4DNA倍體分析聯合HPV與細胞學聯合HPV檢測價值比較ACS、ASCCP、ASCP和ACOG[16]最新的指南中將HPV聯合細胞學檢查作為30歲以上婦女的最佳篩查策略。同時DNA倍體分析聯合HPV篩查對于ASCUS高級病變的發展趨勢也具有一定的預測價值。凡是DI>2.5的細胞玻片,都要通過細胞學醫生在顯微鏡下逐一進行核實,以排除SPICM-DNA系統將垃圾和重疊的細胞核誤認為癌細胞或異常細胞；5~9c之間的DNA含量提示病毒感染導致的細胞周期紊亂。ASCUS合并高危型HPV陽性，同時DNA倍體分析提示有異常DNA倍體細胞且組織學表現為高級別鱗狀上皮內瘤變的，將來發展為宮頸癌的風險增加。

國內的關于875例ASCUS的研究發現，DNA倍體陰性在DNA倍體異常細胞>3個的，在CINⅡ及以上病變的檢出方面具有較高的陰性預測值，分別為99.4%，92.1%；HR-HPV陽性及陰性患者中，異倍體細胞陰性、異倍體細胞<3個或≥3個者，陰道鏡活檢結果比較，差異有統計學意義(P<0.01)[25]。

5.53種篩查方法聯合對于檢出率的影響在對44個ASCUS病例的研究中，高危HPV感染的病例中DNA 5c以上的細胞占到50%，而且在低危HPV感染和HPV陰性感染的2例中同樣存在DNA倍體異常細胞；但>9c的異倍體細胞僅出現在高危型HPV感染的病例中，并且DNA倍體分析檢出>9c的異倍體細胞合并HPV陽性者均發展為CIN[26]。表明兩者在病變進展的評估方面存在關聯，并且在ASCUS的分流預測方面有一定的價值。因此，DNA倍體分析被建議作為評估宮頸病變進展的一種有效篩查方法，但三者聯合應用篩查宮頸癌費用明顯高于細胞學聯合HPV檢測，尚缺乏衛生經濟學評價，普遍推廣還需要大樣本的研究。

6宮頸癌篩查新標志物

隨著宮頸癌發病機制的深入研究，越來越多的與宮頸不典型增生相關的致癌基因被發現，顯示出其臨床應用的廣闊前景。P16基因是維持細胞周期的絕對必需物質，是反映細胞增殖程度的標志物。Ki67是一種增殖細胞相關的核抗原,其功能與有絲分裂密切相關,在細胞增殖中是不可缺少,但其確切機制尚不清楚，Ki67作為標記細胞增殖狀態的抗原，陽性說明癌細胞增殖活躍。2種分子指標的聯合檢測對ASCUS中CIN Ⅱ及CIN Ⅲ的診斷具有較高的敏感度和特異度。

Schmidt等[27]研究報道在ASCUS以及LSIL的女性應用P16和Ki67的聯合篩查檢出CIN Ⅱ以上病變的準確率相比高危型HPV以及單一P16檢測對于發現CIN Ⅱ病變方面更高。而且針對細胞學陰性，HPV陽性的病例同樣適用這種方法進行宮頸病變的分流檢測。因此，這兩種宮頸標志物的聯合檢測可能成為對HPV檢測陽性而細胞學檢查陰性的患者進行分流管理的新生物學指標。

7總結與展望

目前，基于HPV可能出現的一過性陽性的情況，ASCUS人群部分面臨不必要的陰道鏡下活檢甚至宮頸電熱圈環形切除術loop electrosurgical excision procedure,LEEP)、錐切等，尤其對有生育要求的婦女不僅帶來精神和身體上的痛苦，而且為日后的正常妊娠埋下隱患；ASCUS中HPV假陰性的人群，則可能出現CIN的漏診，嚴重者發展為宮頸癌等。因此，在ASCUS的分流檢測中，為了提高宮頸病變的檢出率，降低漏診率，可以同時進行DNA倍體分析，對于5~9c細胞需要嚴密隨訪，而目前>9c細胞，無論HPV的情況，均建議進行病理學診斷。同時對于不同年齡階段的人群，需要個體化對待。

總之，ASCUS的分流檢測需要個體化，對于具有宮頸癌高危因素且不具備隨訪條件的可以直接進行陰道鏡檢查明確診斷。HPVE6/E7mRNA、P16和Ki-67等宮頸癌標志物可能成為HPV檢測陽性而細胞學檢測陰性患者進行分流管理的新的生物學指標，多元化方法聯合檢測的目的在于優化篩查策略，提高篩查效率，避免漏診和過度診治，降低宮頸癌的發生率。但是否針對不同的年齡階段制定不同的分流規范，還需要大樣本的臨床研究。

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(本文編輯：許卓文)

[收稿日期]2014-08-22；[修回日期]2015-01-12

[作者簡介]宋文惠(1981-)，女，河北石家莊人，河北省石家莊市婦產醫院東院主治醫師，醫學碩士，從事婦產科疾病診治研究。

[中圖分類號]R737.33

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)05-0613-05