流化床包衣技術在藥物制劑中的應用現狀

李葆林，王 嬌（綜述），方 瑜，曹德英（審校）

（河北醫科大學藥學院藥劑學教研室，河北 石家莊050017）

流化床包衣技術指將藥物配成溶液或混懸液，通過包敷工藝逐層均勻地包裹在顆粒或微丸表面，直至達成所需載藥量，形成載藥微丸，最后通過衣膜的不同特性而使微丸具有不同的功能。其所制備的微丸制劑，不僅具有多單元給藥系統的優勢，可有效避免因局部藥物濃度過大引起的不良反應，還可根據包衣材料特性的不同，實現藥物體內定點定時定位釋放的目的［1］。傳統制備過程之中，可通過在含藥微丸表面包裹一層功能性輔料，調節藥物在體內的釋放速率和釋放部位，除可制備成緩控釋微丸、遲釋微丸、復方制劑微丸等之外，還可用于微丸掩味、降低藥物不良口感、改變藥物劑型、改善粉體流動性等方面［2-6］。其常用的包衣輔料主要為聚丙烯酸樹脂和乙基纖維素（ethycellulose，EC）兩大類［7-8］。其中，聚丙烯樹脂作為pH敏感材料，可根據體內消化道pH的不同，實現藥物定位釋放；EC作為水不溶性材料，常與致孔劑，如羥丙基纖維素（hydroxypropyl cellilose，HPC）等聯用，使得成品微丸衣膜表面在體內形成微通道，控制藥物釋放。流化床包衣技術創新性研究方向主要包括速釋制劑、脈沖或多脈沖給藥系統、新型輔料的研制以及新型檢測手段的開發。現就近年來國內外的創新性研究、應用進展綜述如下。

1 速釋制劑

對于難溶性藥物而言，其溶解度差，溶出速率慢，故其對劑型要求較一般藥物大［9］。對此，可通過流化床包衣制備固體分散體（solid dispersion，SD），改善藥物的溶解度和溶出速率。

Yan等［10］研制了丹參醌ⅡA載藥微丸的速釋制劑，采用丹參醌ⅡA∶聚乙烯比咯烷酮（polyvinylpyrrolidone，PVP）∶泊洛沙姆188（1∶4∶1，w／w）溶解至乙酸乙酯∶無水乙醇（5∶1）混合溶劑中，制備固體分散體藥液。而后采用流化床底噴包衣將藥液噴涂在蔗糖丸芯表面，形成丹參醌ⅡA速釋微丸。單利等［11］采用流化床底噴包衣工藝制備伊曲康唑固體分散體載藥微丸。評價結果表明，該速釋微丸溶出迅速，15min可溶出80%以上，但該微丸未經干燥，二氯甲烷殘留量（0.049%）接近藥典限度（0.06%），若條件允許需常壓80℃干燥24h（0.015%）或真空80℃干燥6h（0.016%），以保證其溶劑殘留量在藥典規定限度之內。

2 脈沖給藥系統

流化床包衣技術可在已有微丸表面包覆高分子材料形成藥物溶解屏障，在預設的時間之內，包衣層溶蝕，溶解和破裂，使內部藥物進行突釋。該給藥方式具有減小藥物首過效應和不良反應、提高患者順應性等優點。Kadam等［12］以茶堿為模型藥物制備pH依賴型和時滯型聯合應用的新型脈沖制劑；其采用離心造粒法制備藥物含藥微丸，優化處方為丙烯酸樹脂（Eudragit）RL100／S100（4∶1，w／w），包衣增重12%；動物試驗選用新西蘭兔進行評價，5h時滯，有效釋藥時間12h，具有良好的脈沖效果，對時辰給藥研究具有積極意義。

此外，在同一制劑中按照特定比例組合不同脈沖微丸，可制備多重脈沖釋放微丸。王愛明等［13］采用擠出滾圓法制備阿莫西林含藥微丸，選用Eudragit L30D-55（1，包衣增加質量24%）和Eudragit L100與Eudragit S100 1∶6混合物（2，包衣增加質量28%）作為包衣材料，其后以5∶3∶2比例將未包衣微丸、1和2裝入囊殼，體外實驗表明有明顯的三重脈沖釋放效果。

3 新型丸芯的研制

傳統微丸的丸芯多為蔗糖丸和微晶纖維素丸，其粒徑大小直接影響到包衣產品的質量：若粒徑過大，則導致微丸成品顆粒大，片重大，后處理困難增加；若粒徑過小，則微丸受靜電引力作用大，易產生黏丸粘連，影響包衣過程。

Ishida等［14］對比傳統微丸，研究評價了一種新型硅膠多孔微丸，并對微丸直徑、流動性、碰撞強度、塑限、干燥速率、吸濕性和聚集程度進行評價，結果表明該微丸有直徑小、脆碎度低、水溶性高、干燥速率快且聚集發生概率較小等優點。Cosijns等［15］使用擠出滾圓法制備微丸過程中，物理混合NaCl和微晶纖維素，滾圓干燥后，通過提取NaCl形成多孔微丸，該微丸具有提高藥物載藥量、改變藥物釋放速度等優點，具有廣闊的應用前景。Okuda等［16］采用流化床噴霧制粒技術，使用微粉化乙基纖維素制備新型微丸，該微丸具有較高的機械強度和快速崩解的特性，可應用于微丸掩味、控制釋放等方面。

4 新型輔料的開發

傳統輔料的應用中，除Eudragit和EC使用較為頻繁之外，現用輔料還有聚醋酸乙烯酯（polyvinyl acetate，PVAc）。但整體來說，可用輔料種類仍較為單一。Karrout等［17-18］研究了新型乙基纖維素-支鏈糊精復合物薄膜體系的釋放過程，用于治療結腸炎癥、克羅恩病和潰瘍性結腸炎。該復合物具有極強的前生物活性，可通過調整復合物比例和增塑劑種類滿足不同滲透壓和載藥量需求。其中，乙基纖維素可避免藥物在胃腸道上段過早溶出降解，支鏈糊精則具有病理結腸靶向作用。

5 新型監測手段應用

由于流化床包衣過程相對封閉，如何實時監測微丸參數一直是流化床包衣過程中的重大難題。Folttmann等［19］以氫氯噻嗪和煙堿為模型藥物，應用空間濾波測定法（spatial filter velocimetry，SFV）和數字圖像分析法（digital image analysis，DIA）對微丸的實時粒徑進行監控；研究者使用SFV探針，安裝在靜止微丸水平以上的位置（距底部距離9.5 cm，距包衣鍋距離2cm）；探針內徑為10mm，內布激光陣列，可用于測定4mm以下，速度＜50m／s的微丸直徑；當微丸在通過時，探針可反饋形成光學信號，傳輸給外接工作站，處理器根據微丸通過的速度和時間，計算微丸粒徑；對成品微丸，作者采用DIA的分析方法，該法采用兩組發光二極管（light emitting diode，LED）頻閃儀光源，相對放置，可對微丸粒子投影的寬度進行測量；其通過32個不同方向對微丸粒徑進行測定，最終選定最短的測定粒徑作為微丸粒徑弧長。該法靈敏度高（包衣增加質量＞2%即可應用），不僅增加粒徑監控的準確度和精密度；還可對包衣衣膜的厚度（D1-D2／2，D1為包衣微丸厚度，D2為未包衣微丸厚度）進行測定。

此外，應用其他科學技術對已有微丸進行快速的評價也有利于對微丸質量的提高。Ensslin等［20］以馬來酸氯苯那敏（chlorphenamine maleate，CPM）為模型藥物，聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）-聚乙二醇共聚物（polyethylene glycol，PEG）為包衣材料，應用能量色散X射線分析法（energy dispersive X-ray analysis，EDX）和核磁共振法（nuclear magnet resonance analysis，NMR）對微丸的釋藥行為進行研究，并給予評價；EDX可產生特定電子束，激發樣品中各類元素原子，從而使其在弛豫過程中，產生特定的X射線，通過設備外聯電子顯微鏡，對響應樣品進行拍照，繼而測定微丸包衣層厚度和均勻度；作者以Cl-，Si4＋、Mg2＋、Ti4＋和 O2-電鏡圖分別評價微丸主藥上藥層，滑石粉和包衣材料以及微丸丸芯和PVA-PEG復合物，圖像顯示，微丸各層均勻圓整，無交叉混溶；作為傳統的結構、鑒別及純度檢測方法，首次將NMR應用于藥物溶出-釋放的測定過程；研究分別測定CPM和PVAPEG在D2O中的化學位移值，進而根據其特征響應值對微丸釋放度進行評價；結果表明，20min之內化學位移中只存在有PVA-PEG的特征響應，20 min之后CPM特征響應才開始出現并一直持續到150min，其間CPM和PVE-PEG特征響應始終并存；為此，作者假定了一種滲透壓釋藥的機制：微丸進入體內后，部分體液緩慢透過PVA-PEG衣膜，增加丸芯滲透壓，當其內部壓力增大到一定限度之后，推動藥物透過衣膜進行釋放。

6 結 語

隨著近年來新型工藝的發展和多儀器聯用，流化床包衣技術已從傳統的緩控釋制劑、遲釋制劑等的制備拓展到速釋制劑、脈沖制劑的制備之上。相較于傳統口服制劑，該法在調節藥物釋放、改善藥物性狀等方面有巨大的制劑優勢。但現階段應用該法進行制劑大生產仍面臨嚴峻挑戰。一方面，該技術在制劑的制備過程步驟繁瑣，質量控制和評價方法較為匱乏；另一方面，制備過程難以監控，產品均勻度差，含量偏差大。相信，隨著今后各類新興科技和監控手段的豐富和應用，各類新型微丸、輔料、水分散體和聚合物包衣材料的發展和完善，流化床包衣技術在制藥行業的應用必將更加廣闊。

［1］ Hosseini A，K?rber M，Bodmeier R.Direct compression of cushion-layered ethyl cellulose-coated extended release pellets into rapidly disintegrating tablets without changes in the release profile［J］.Int J Pharm，2013，457（2）：503-509.

［2］ M?schwitzer JP，Müller RH.Factors influencing the release kinetics of drug nanocrystal-loaded pellet for mulations［J］.Drug Dev Ind Pharm，2013，39（5）：762-769.

［3］ 胡佳，張濤，黃華，等.鹽酸坦洛新腸溶緩釋微丸的制備及其體內外評價［J］.中國新藥雜志，2015，24（2）：221-227.

［4］ 徐飛，蘭昌云，陳博，等.埃索美拉唑鎂腸溶多顆粒系統型片的制備及體外釋放度研究［J］.中國藥房，2014，25（21）：1969-1972.

［5］ Zhao X，Li G，Zhang L，et al.Preparation and evaluation of nicotinic acid sustained-release pellets combined with immediate release imvastatin［J］.Int J Pharm，2010，400（1／2）：42-48.

［6］ He H，Li H，Tang X.Preparation of pH-dependent modifiedrelease pellets of urapidil to improve its bioavailability［J］.Pharm Dev Technol，2011，16（3）：212-218.

［7］ Cao QR，Piao YN，Choi JS，et al.Design，in vitro release characterization and pharmacokinetics of novel controlled release pellets containing levodropropizine［J］.Pharm Dev Technol，2014，19（3）：296-303.

［8］ 安躍，鄒梅娟，程剛.蘭索拉唑腸溶微丸片的制備［J／OL］.中國藥劑學雜志：網絡版，2014，12（5）：151-159.

［9］ Bhakay A，Azad M，Bilgili E，et al.Redispersible fast dissolving nanocomposite microparticles of poorly watersoluble drugs［J］.Int J Pharm，2014，461（1／2）：367-379.

［10］ Yan HX，Li J，Li ZH，et al.Tanshinone IIA-loaded pellets developed for angina chronotherapy：Deconvolution-based formulation design and optimization，pharmacokinetic and pharmacodynamic valuation［J］.Eur J Pharm Sci，2015，76：156-164.

［11］ 單利，史焱，王玉麗，等.基于流化床包衣工藝的伊曲康唑速釋微丸的制備和評價研究［J］.中國藥學雜志，2013，48（1）：54-58.

［12］ Kadam VD，Gattani SG.Development of colon targeted multiparticulate pulsatile drug delivery system for treating nocturnal asthma［J］.Drug Deliv，2010，17（5）：343-351.

［13］ 王愛明，楊磊，張曉嶺，等.pH依賴型阿莫西林多重脈沖微丸的制備［J］.醫藥導報，2013，32（3）：387-391.

［14］ Ishida M，Uchiyama J，Isaji K，et al.A novel approach to a fine particle coating using porous spherical silica as core particles［J］.Drug Dev Ind Pharm，2014，40（8）：1054-1064.

［15］ Cosijns A，Nizet D，Nikolakakis I，et al.Porous pellets as drug delivery system［J］.Drug Dev Ind Pharm，2009，35（6）：655-662.

［16］ Okuda Y，Irisawa Y，Okimoto K，et al.Further improvement of orally disintegrating tablets using micronized ethylcellulose［J］.Int J Pharm，2012，423（2）：351-359.

［17］ Karrout Y，Neut C，Wils D，et al.Novel polymeric film coatings for colon targeting：how to adjust desired membrane properties［J］.Int J Pharm，2009，371（1／2）：64-70.

［18］ Karrout Y，Neut C，Wils D，et al.Novel polymeric film coatings for colon targeting：Drug release from coated pellets［J］.Eur J Pharm Sci，2009，37（3／4）：427-433.

［19］ Folttmann F，Knop K，Kleinebudde P，et al.In-line spatial filtering velocimetry for particle size and film thickness determination in fluidized-bed pellet coating processes［J］.Eur J Pharm Biopharm，2014，88（3）：931-938.

［20］ Ensslin S，Moll KP，Paulus K，et al.New insight into modified release pellets-internal structure and drug release mechanism［J］.J Control Release，2008，128（2）：149-156.