銀杏葉提取物對改善早期糖尿病腎病患者內皮功能的臨床觀察

劉滇軍　劉輝輝　李駿峰　沈建明　田少江　王黎萍

(湖北醫藥學院附屬人民醫院腎內科, 湖北 十堰 442000)

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銀杏葉提取物對改善早期糖尿病腎病患者內皮功能的臨床觀察

劉滇軍劉輝輝李駿峰沈建明田少江王黎萍

(湖北醫藥學院附屬人民醫院腎內科, 湖北 十堰 442000)

【摘要】目的探討銀杏葉提取物(ginko biloba extract，GBE)對早期糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)患者內皮功能的影響及其作用機制。方法將62例DN患者隨機分為兩組，對照組僅行常規降糖治療，治療組在常規降糖治療基礎上加用GBE治療。療程12周，早期比較兩組患者治療前后肱動脈內皮依賴性血管舒張功能(endothelium dependent dilation，EDD)、血管性假性血友病因子(vWF)、血清一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、24小時尿微量白蛋白排泄量(UAE)變化。結果治療組治療后EDD上升、vWF下降、NO升高，氧化應激水平降低，UAE明顯下降，與治療前及對照組治療后相比差異均有統計學意義(P<0.05)；對照組上述指標治療前后無顯著變化(P>0.05)。結論GBE通過降低早期DN患者的氧化應激水平來改善患者內皮功能，并明顯降低患者的UAE，從而延緩早期DN的進展。

【關鍵詞】銀杏葉提取物； 糖尿病腎病； 內皮功能； 氧化應激

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要微血管并發癥，也是引起終末期腎病的常見原因。研究表明，由糖尿病代謝紊亂引起的血管內皮功能紊亂不僅對DN微量白蛋白尿的形成發揮重要作用，而且對推動DN微血管病變并最終形成腎小球硬化也發揮關鍵作用[1]。觀察早期DN時血管內皮功能紊亂的特點并探討改善內皮功能的方法，將對早期DN的防治發揮積極作用。銀杏葉提取物(ginko biloba extract，GBE)是以銀杏的干燥葉為原料，提取的有效成分富集的一類產品，目前廣泛應用于心腦血管、神經等系統疾病的防治。本研究通過觀察早期DN患者血管內皮功能的特點，并評價GBE對患者內皮功能的作用及機制，從而為早期DN的防治提供理論和實踐支持。

1對象及方法

1.1研究對象選擇2010年1月～2012年12月在我科住院并明確診斷的早期DN患者62例，其中男32例，女30例，入選條件符合1999年WHO糖尿病診斷標準，并依據Mogensen分期標準，尿白蛋白排泄率(UAER)持續在20～200μg/min。排除原發性腎臟疾病及其他繼發性腎臟疾病，除外合并酮癥酸中毒、急慢性感染、妊娠、心力衰竭、腫瘤等因素影響。所有患者均無高血壓病史，近1個月內未使用過腎毒性藥物、血管緊張素Ⅰ轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。62例患者隨機分為兩組，每組31例，療程12周，兩組患者在性別、年齡、糖尿病病程、體重等方面無顯著差異。

1.2方法兩組患者均采取常規降糖治療，使空腹血糖(FPG)≤7.0mmol/L，餐后2小時血糖(2hPG)≤10.0mmol/L。對照組患者僅行常規降糖治療；治療組患者在常規降糖治療基礎上加用GBE(金納多，德國威瑪舒培博士藥廠)，住院期間先應用GBE注射液20ml，1次/日治療2周，出院后再改用GBE 2片，3次/日口服10周。所有患者均不應用ACEI、ARB。

1.3觀察指標

1.3.1肱動脈內皮依賴性血管舒張功能檢測每位患者在治療前及治療后第12周檢測肱動脈內皮依賴性血管舒張功能(endothelium dependent dilation，EDD)，參照文獻所用方法[2]。具體方法：使用GE-VIVID7彩色超聲診斷儀，線陣探頭頻率5~10MHz，上午檢測。患者仰臥位休息10min后，右上肢外展15o，在右臂肘上2～15cm處探測肱動脈，取其縱切面，測量其心室舒張末期時前后內膜之間的距離(D1)。測得肱動脈的基礎內徑后行反應性充血試驗，將血壓計袖帶縛在前臂，充氣加壓至300mmHg，持續4min后放氣，在放氣后60～90s測量肱動脈內徑(D2)。EDD用百分數表示，EDD=(D2-D1)/D1×100%。以上指標均連續測量3個心動周期，取其平均值。每位患者由兩名對本研究不知情的超聲醫師重復檢查。

1.3.2所有患者于治療前及治療后第12周采血檢測血管性假性血友病因子(vWF)、血清一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、24小時尿微量白蛋白排泄量(UAE)，檢測試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供，操作方法嚴格按照說明書進行。

2結果

2.1兩組患者治療前后血管內皮功能比較兩組患者治療前血管內皮功能無顯著差異(P>0.05)。對照組患者治療后EDD、vWF無顯著變化(P>0.05)，治療組患者治療后EDD上升、vWF下降，與治療前及對照組治療后相比差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

Table 1Comparison of endothelial function before and after the treatment between the two groups

組別nEDD(×10-2)vWF(×10-2)對照組31 治療前8.44±1.65186.43±31.59 治療后8.42±1.60187.36±30.62治療組31 治療前8.51±1.62188.31±30.77 治療后10.64±1.05①②152.63±27.32①②

注：與治療前相比較，①P<0.05；與對照組治療后相比較，②P<0.05。

2.2兩組患者治療前后NO、氧化應激水平、UA的比較兩組患者治療前NO、氧化應激水平、UA無顯著差異(P>0.05)。對照組患者治療后NO、氧化應激水平、UA無顯著變化(P>0.05)，治療組患者治療后NO升高，氧化應激水平降低，UAE明顯下降，與治療前及對照組治療后相比差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者治療前后NO、氧化應激水平、UA的比較±s)

注：與治療前相比較，①P<0.05，②P<0.01；與對照組治療后相比較，③P<0.05，④P<0.01

3討論

糖尿病已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題，而DN是糖尿病的主要微血管并發癥，患者一旦進入臨床腎病期，較短時間內即進展至終末期腎病。雖然糖尿病腎病的發病機制尚未完全闡明，但隨著研究的不斷深入，內皮功能紊亂在DN發病中的作用越來越受到關注。探討早期DN內皮功能的特點，并對其進行早期干預將為DN及其他糖尿病引起的微血管并發癥的防治提供先機[3]。

本研究發現，早期DN患者EDD下降、vWF上升，經GBE治療后EDD顯著上升、vWF明顯下降，提示早期DN時血管內皮功能損害嚴重，GBE治療可顯著改善早期DN患者內皮功能。

本文資料顯示GBE可改善早期DN患者內皮功能，對探討其作用機制就有十分重要的指導意義。由腎小球內皮細胞產生的NO是維持腎小球血管內皮功能的基礎，在抗氧化和維持濾過膜功能方面有重要影響。有研究表明，血管內皮功能損害與DN患者氧化應激水平密切相關。在氧化應激狀態下，一方面，iNOS的表達增加，另一方面，內皮eNOS的表達受到抑制，同時，內皮合成的NO也因氧化而失活，NO的生物利用度大大降低[4]。本研究發現，早期DN患者NO、SOD下降，MDA上升，這和上述研究結果一致。GBE作為現代科學技術開發出的植物藥最成功的案例之一，主要含有黃酮苷和特有的萜烯，藥理活性廣泛，有清除氧自由基、改善微循環及保護腎臟等作用[5,6]。本研究發現，早期DN患者經GBE治療后NO明顯升高，氧化應激水平明顯降低，提示經GBE治療后eNOS的表達受到激活，此外有研究證實，GBE可抑制iNOS的活性[7]，此兩方面的作用導致NO的生物利用度大大提升，從而使患者的血管內皮功能得到明顯改善，UAE亦明顯下降。

4結論

本文研究結果顯示，GBE通過降低早期DN患者的氧化應激水平來改善患者內皮功能，并明顯降低患者的UAE，從而延緩早期DN的進展，有明確的腎保護作用，值得臨床推廣應用。

【參考文獻】

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Ginko biloba extract improves endothelial function in patients with early diabetic nephropathy

LIU Dian-jun, LIU Hui-hui, LI Jun-feng,etal

(DepartmentofNephrology,RenminHospital,HubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,Hubei,China)

【Abstract】ObjectiveTo discuss the effect and mechanism of ginko biloba extract (GBE) on endothelial function in patients with early diabetic nephropathy (DN). Methods62 patients with early DN were randomly divided into the control and treatment group. All the patients were given treatment to control blood glucose and 31 patients in the treatment group were treated with GBE for 12 weeks. Endothelium dependent dilation (EDD), plasma levels of vWF, serum nitric oxide(NO), serum superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA) and urinary albumin excretion (UAE) were detected before and after the treatment.ResultsAfter 12 weeks of treatment, the levels of EDD in the treatment group were significantly increased, while plasma levels of vWF were significantly decreased. The levels of NO were increased, while the levels of oxidative stress were ameliorated (P<0.05),and the levels of UAE were significantly decreased(P<0.01).Compared with the control group, after the treatment, the above mentioned indexes were ameliorated significantly in the treatment group (P<0.05). The levels of EDD, vWF,NO, SOD, MDA and UAE had no changes after the treatment in the control group (P>0.05). ConclusionThe treatment of GBE in early DN patients can significantly improve endothelial function and decrease the level of UAE and postpone the development of DN, which may be due to its improvement of oxidative stress.

【Key words】Ginko biloba extract； Diabetic nephropathy； Endothelial function； Oxidative stress

(收稿日期：2013-12-08； 編輯： 陳舟貴)

通訊作者：李駿峰，主任醫師，Email:syrmhnephro@yahoo.com.cn

【中圖分類號】R 587.1

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.01.028