正確認(rèn)識(shí)他汀調(diào)脂藥的不良反應(yīng)

王有國(guó)

他汀類藥是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)節(jié)血脂藥。隨著近年來(lái)他汀藥名氣的提高，其安全性也逐漸被人們熱議。有患者反映服用后出現(xiàn)肝酶升高等不良反應(yīng)，因此對(duì)該不該繼續(xù)服用，如何服用存在顧慮。特別是高齡老人，由于體質(zhì)特殊，此方面的擔(dān)憂更甚。那么該怎樣認(rèn)識(shí)他汀藥的不良反應(yīng)，高齡老年人究竟可不可以服用呢？

他汀類藥物的安全性是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的問(wèn)題。如在北歐辛伐他汀生存研究中，4444名患者當(dāng)中2221名每天服用辛伐他汀20～40毫克，2223名服用安慰劑，隨訪時(shí)間平均為5.4年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組間的安全性及耐受性相似，沒(méi)有顯著差別。此次臨床試驗(yàn)表明辛伐他汀沒(méi)有引起特殊副作用。

專家對(duì)他汀安全性有共識(shí)

我國(guó)2014年8月在長(zhǎng)沙舉行了一次專家會(huì)議，推出“我國(guó)他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)”，結(jié)論為“他汀是安全的調(diào)脂藥”。共識(shí)中對(duì)他汀藥不良反應(yīng)的重點(diǎn)評(píng)論恰好可以解除人們對(duì)他汀調(diào)脂藥不良反應(yīng)的疑惑，觀點(diǎn)如下：

對(duì)肝損傷方面——他汀類藥物的肝臟安全性高 ?會(huì)議指出，所有他汀類藥物都可能引發(fā)肝酶增高，具體機(jī)制目前仍不清楚，在所有接受他汀類治療患者中，約1%～2%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過(guò)正常值上限3倍，但減量或停藥后即可下降，即使不調(diào)整劑量，70%也會(huì)自行下降;在肝酶增高后繼續(xù)使用他汀類，沒(méi)有引起肝衰竭的報(bào)道，也沒(méi)有證據(jù)表明他汀與明顯的肝損傷及肝衰竭有關(guān)，他汀治療中肝衰竭發(fā)生率為百萬(wàn)分之一，并不高于普通對(duì)照人群。

建議：一般不必?fù)?dān)心肝損傷，但有肝病等特殊人群須加注意。

引發(fā)肌病問(wèn)題——他汀類藥物相關(guān)的肌病發(fā)生率低 ?盡管他汀類偶可引起肌病（包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解），嚴(yán)重時(shí)可有生命危險(xiǎn)，但此種不良反應(yīng)發(fā)生概率很低。對(duì)照試驗(yàn)顯示，他汀類引起的肌痛發(fā)生率僅為5%，與對(duì)照組無(wú)明顯差異。重度肌病發(fā)生率約為0.1%～1%，呈劑量依賴性（即劑量越大發(fā)生率越高）。嚴(yán)重的橫紋肌溶解更是罕見(jiàn)，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為0.04%～0.2%，與劑量過(guò)大有關(guān)，且往往發(fā)生于合并多種疾病和（或）聯(lián)合用藥的患者。

建議：應(yīng)用時(shí)盡量選擇藥物相互作用較小的他汀類藥物，可降低肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

新發(fā)糖尿病問(wèn)題——他汀類藥物對(duì)心血管的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn) ?研究顯示，大劑量他汀類藥物會(huì)輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但是該風(fēng)險(xiǎn)的危害性很低。在適合他汀類藥物治療的人群中，特別是有中高度心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群及有明顯動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀類的作用和地位毋庸置疑。

建議：應(yīng)用他汀類藥物的老年人群新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高，需要注意監(jiān)測(cè)血糖變化。

有關(guān)神志方面——他汀類藥物與認(rèn)知改變和神經(jīng)損害無(wú)明顯相關(guān)性 ?美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）曾要求他汀類藥物的說(shuō)明書提示其存在失憶和意識(shí)模糊方面的不良反應(yīng)，然而這些不良反應(yīng)并未在大型臨床試驗(yàn)中持續(xù)出現(xiàn)，即使出現(xiàn)通常也不嚴(yán)重，停藥后就會(huì)消失。超過(guò)2萬(wàn)人參加的對(duì)照研究顯示，普伐他汀治療組未見(jiàn)外周神經(jīng)病發(fā)生，對(duì)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)和身體傷殘也無(wú)影響。

關(guān)于腎損害——他汀類藥物無(wú)明顯腎毒性 ?有病例報(bào)道他汀類藥物對(duì)腎臟可能有損害作用，但在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，很少觀察到相關(guān)的腎臟損害。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，他汀類藥物不會(huì)增加急性腎功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，服用他汀者腎衰竭發(fā)生率與未服用他汀者相似。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）及新藥申請(qǐng)局的數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無(wú)明顯腎毒性。

高齡老人應(yīng)用他汀藥應(yīng)謹(jǐn)慎

盡管近年越來(lái)越強(qiáng)調(diào)年齡不應(yīng)成為老年人使用他汀類藥物的障礙，多數(shù)醫(yī)生都在鼓勵(lì)老年人積極使用他汀調(diào)脂藥物，但畢竟高齡（>80歲）老年人的生理狀態(tài)、肝腎功能、伴隨疾病以及用藥狀況都更為復(fù)雜，況且，多數(shù)臨床試驗(yàn)受試者的年齡都在60～80歲之間，尚缺乏80歲以上老年人使用他汀類藥物的大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)資料。所以這里有必要再?gòu)?qiáng)調(diào)幾項(xiàng)高齡老人選用他汀的注意事項(xiàng)。

1.選用前審慎評(píng)估：應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的心腦血管醫(yī)生根據(jù)個(gè)體情況，對(duì)服用他汀藥的獲益與風(fēng)險(xiǎn)比作出評(píng)估，并確定是否有必要選用他汀。然后根據(jù)血脂水平、用藥情況、危險(xiǎn)分層等個(gè)體情況來(lái)選擇合理的藥物及合適的劑量。

2.嚴(yán)密的觀察監(jiān)測(cè)：一般患者服藥后第1年1、3、6、12個(gè)月復(fù)查4次血脂、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血尿酸等，而高齡老人應(yīng)在1、2、4、7、9、12個(gè)月復(fù)查6次或更多，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

3.從小劑量開(kāi)始：70歲以上的老人低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平通常較年輕人低，無(wú)需采用大劑量他汀。以阿托伐他汀為例，大劑量每日20毫克，中等劑量每日10 毫克，小劑量隔日10 毫克。高齡患者應(yīng)從隔日10 毫克開(kāi)始，達(dá)標(biāo)時(shí)間拖長(zhǎng)一些，可減少不良反應(yīng)。尤其是瘦小的女性、虛弱、肝腎功能異常、多系統(tǒng)疾病并存、圍手術(shù)期患者，更應(yīng)控制在小劑量范圍內(nèi)。

4.仔細(xì)觀察肌損害：由于老年人出現(xiàn)肌無(wú)力、肌痛等癥狀常難以與老年性骨關(guān)節(jié)和肌肉疾病鑒別，需要根據(jù)肌酶的變化確診。部分患者有輕中度的肌酶升高，雖無(wú)肌肉癥狀，也不能排除他汀類藥物的副作用。臨床試驗(yàn)中，老年人使用他汀類藥物治療后，肌肉癥狀的發(fā)生率是0.8%～13.2%。表現(xiàn)為：①肌痛或乏力，不伴肌酸激酶增高;②肌炎、肌痛或乏力等肌肉癥狀伴肌酸激酶增高;③橫紋肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉癥狀并伴有肌酸激酶顯著增高（超過(guò)正常上限10倍），并出現(xiàn)肌酐升高，常有尿色變深及肌紅蛋白尿，可引起急性腎衰竭。

5.特別關(guān)注藥物的相互作用：他汀藥應(yīng)避免與煙酸、貝特類藥聯(lián)用;他汀類同時(shí)與奈法唑酮、華法林、硝苯地平、西咪替丁、吉非貝齊、胺碘酮等合用時(shí)，應(yīng)特別注意藥物間相互作用。奈法唑酮可增加肌病的危險(xiǎn);辛伐他汀與胺碘酮合并使用時(shí)有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn);他汀可增強(qiáng)抗凝藥的作用，與華法林同用時(shí)注意出血傾向，抗凝藥須適當(dāng)減量。