利拉魯肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效和安全性評估

蒙光義，彭評志，龐家蓮，莫金權，嚴浩林，梁　慧，張　萍

(玉林市第一人民醫院 a.藥學部；b.醫務部；c.內分泌科，廣西 玉林 537000)

利拉魯肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效和安全性評估

蒙光義a※，彭評志a，龐家蓮a，莫金權b，嚴浩林b，梁慧c，張萍c

(玉林市第一人民醫院 a.藥學部；b.醫務部；c.內分泌科，廣西 玉林 537000)

摘要：目的評估利拉魯肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病(T2DM)的臨床療效及安全性。方法將80例T2DM患者采用隨機數字表分為兩組：利拉魯肽組應用利拉魯肽聯合二甲雙胍治療(40例)和甘精胰島素組應用甘精胰島素聯合二甲雙胍治療(40例)。治療12周，觀察兩組患者治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，計算胰島β細胞功能指數(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，以及體質指數(BMI)和低血糖發生情況等。結果治療后兩組患者FBG、2 h PG和HbA1c與治療前相比均顯著降低(P<0.01)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后HOMA-β較治療前明顯升高(P<0.01)，HOMA-IR明顯降低(P<0.01)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后利拉魯肽組的BMI明顯降低，與治療前相比差異有統計學意義(P<0.01)，且低血糖發生率較低。結論利拉魯肽聯合二甲雙胍治療T2DM具有良好的臨床療效和安全性，能夠明顯改善患者胰島β細胞功能，比甘精胰島素更能有效地降低患者增加的體質量。

關鍵詞：2型糖尿病；利拉魯肽；甘精胰島素；二甲雙胍

目前認為，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的主要發病機制是胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷。傳統的常規降糖藥物和糖尿病治療方案容易發生低血糖風險和體質量增加等不良反應，很少具有直接改善患者胰島β細胞功能的作用，美國臨床內分泌醫師協會制訂的T2DM綜合管理指南中，重點強調降低體質量和低血糖發生的風險[1]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽1類似物，是一種新型的糖尿病治療藥物，能夠明顯改善和促進受損胰島β細胞功能的恢復，具有改善傳統降糖藥的低血糖風險和體質量增加等不良反應的優點，給糖尿病患者引入了新的藥物治療方案[2]。本研究以甘精胰島素為對照，觀察利拉魯肽聯合二甲雙胍治療T2DM對患者血糖和糖化血紅蛋白(glycosy lated hemoglobin，HbA1c)、胰島β細胞功能指數(islet β cell function，HOMA-β)和胰島素抵抗指數(insulin resistance，HOMA-IR)以及體質指數(body mass index，BMI)和低血糖發生率的影響，系統評價利拉魯肽聯合二甲雙胍治療T2DM的臨床療效和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2014年3月在玉林市第一人民醫院住院的T2DM患者80例，其臨床癥狀、體征、實驗室檢查符合1999年世界衛生組織T2DM的標準病程，<24個月。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽屬知情同意書。80例患者通過隨機數字表法，分為利拉魯肽組(40例)和甘精胰島素組(40例)。納入標準：①既往未使用胰島素治療；②聯合2種以上口服降糖藥治療至少3個月而血糖控制不佳(原始方案均為雙胍類聯合葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類或非磺脲類促泌劑等口服降糖藥)，且HbA1c>7%。排除標準:有嚴重肝臟疾病，心腦血管疾病，糖尿病酮癥，高滲綜合征以及腫瘤患者均被排除。

1.2研究方法利拉魯肽組給予利拉魯肽注射液(商品名：諾和力，丹麥諾和諾德公司生產，批號：BP52027)0.6～1.2 mg/d 皮下注射，每日1次，治療過程中根據餐后血糖、空腹及夜間血糖水平進一步調整或維持現有治療劑量。甘精胰島素組于每晚22:00給予甘精胰島素注射液(來得時，賽諾菲安萬特公司生產，批號：2B017A)皮下注射，起始劑量按照0.2 U/(kg·d)計算，根據餐后血糖、空腹及夜間血糖水平調整甘精胰島素劑量，直至FBG≤7 mmo1/L，2 h PG≤10 mmol/L。兩組患者均聯合鹽酸二甲雙胍緩釋片(商品名：麥特美，青島國風公司生產，批號：1301007)0.5～2.0 g/d口服治療，且均予以糖尿病膳食指導及運動指導訓練，共治療12周。

1.3監測指標收集和監測兩組患者治療前后的一般資料和FBG、2 h PG和HbA1c水平，記錄BMI和低血糖發生情況(血糖<3.9 mmol/L)，采用穩態模型計算HOMA-β和HOMA-IR,HOMA-β=20×空腹胰島素/(FBG-3.5)，HOMA-IR=FBG×空腹胰島素/22.5。

2結果

2.1兩組患者的基本情況兩組患者性別、年齡、BMI、FBG、2 h PG、HbAlc的差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　兩組T2DM患者基本資料比較

T2DM：2型糖尿病；BMI:體質指數；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbAlc：糖化血紅蛋白

2.2兩組治療前后FBG、2 h PG和HbA1c水平比較經過12周治療后，利拉魯肽組的FBG、2 h PG和HbA1c顯著降低，與治療前相比差異有統計學意義(P<0.01)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

組別FBG(mmol/L)治療前治療后tP2hPG(mmol/L)治療前治療后tPHbA1c(%)治療前治療后tP利拉魯肽組 10.8±2.66.9±1.58.3430.00015.6±5.011.12±3.34.7590.0009.2±2.27.6±2.13.2480.000甘精胰島素組10.7±2.66.8±1.67.9650.00015.8±4.810.94±3.45.2040.0009.3±2.47.5±2.13.5450.000t0.2250.1710.1740.2380.2520.191P0.8230.8640.8260.8120.8020.849

T2DM：2型糖尿病；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbAlc：糖化血紅蛋白

2.3兩組治療前后HOMA-β和HOMA-IR比較治療后兩組患者的HOMA-β與治療前相比顯著升高(P<0.01)，HOMA-IR 與治療前相比顯著降低(P<0.01)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

組別HOMA-β治療前治療后tPHOMA-IR治療前治療后tP利拉魯肽組 15.9±4.342.3±12.812.3770.0002.9±0.92.2±0.64.2030.000甘精胰島素組16.2±4.241.9±13.011.9490.0003.0±1.02.1±0.74.4520.000t0.2410.1360.2920.349P0.8100.8930.7700.728

T2DM：2型糖尿病；HOMA-β：胰島β細胞功能；HOMA-IR：胰島素抵抗指數

2.4兩組治療前后BMI和低血糖發生情況比較與治療前相比，治療后利拉魯肽組的BMI顯著下降(P<0.01)；而甘精胰島素組的BMI與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05)。治療過程中，利拉魯肽組無一例患者發生低血糖事件，甘精胰島素組有3例發生癥狀性低血糖，但無夜間低血糖發生，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4　兩組患者血治療前后BMI和

BMI:體質指數

2.5兩組不良反應發生情況比較利拉魯肽組出現惡心、嘔吐或厭食者21例，腹泄4例，不良反應發生率為61.5%；甘精胰島素未出現上述胃腸道反應，兩組不良反應發生率比較差異有統計學意義(χ2=36.364,P<0.05)。

3討論

目前研究認為，胰島β細胞功能減退和胰島素抵抗是T2DM的主要病理生理基礎，而胰島β細胞功能進行性減退是糖尿病持續進展、血糖水平難以長期穩定控制的重要原因之一，改善或延緩胰島β細胞功能的進行性衰退才是治療糖尿病的根本所在。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，傳統的降糖藥物如胰島素、二甲雙胍和磺酰脲類并不能阻止胰島β細胞的進行性損害[3]。研究表明，胰高血糖素樣肽1可促進胰島β細胞分化，誘導胰島新生，抑制β細胞凋亡，從而增加胰島β細胞數量，具有直接保護胰島β細胞功能的作用[4-5]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽1類似物，可對抗多種因素致胰島β細胞的損傷，改善和促進胰島β細胞功能的恢復，為延緩T2DM病情持續進展提供了新的藥物治療方案。

羅晶等[5]采用利拉魯肽和甘精胰島素分別聯合二甲雙胍治療60例T2DM患者8周，結果顯示兩種藥物治療后的FBG、2 h PG和HbA1c均顯著降低(P<0.01)，且利拉魯肽組低血糖發生率明顯低于甘精胰島素組(P<0.05)。崔榮崗等[6]采用利拉魯肽聯合二甲雙胍治療40例T2DM患者3個月，結果顯示治療前后的FBG、2 h PG和HbA1c分別為(10.40±1.96) mmol/L和(5.88±0.96) mmol/L、(15.57±4.35) mmol/L和(8.01±1.60) mmol/L、(10.5±1.9)%和(8.7±1.5)%，治療前后比較差異有統計學意義(P<0.01)。傅曉瑩等[7]和梁超等[8]研究均表明利拉魯肽聯合二甲雙胍治療T2DM的具有良好的臨床療效，本研究結果與上述文獻報道一致。本研究結果顯示，利拉魯肽聯合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療T2DM 12周后，患者的FBG、2 h PG和HbA1c均較治療前明顯降低(P<0.01),與甘精胰島素組組間比較差異無統計學意義(P>0.05),表明利拉魯肽聯合二甲雙胍能夠有效降低和控制T2DM患者血糖水平。

本研究結果顯示，利拉魯肽聯合二甲雙胍治療后HOMA-β明顯升高(P<0.01)，HOMA-IR明顯降低(P<0.01)，表明利拉魯肽能夠有效改善和促進受損的胰島β細胞功能恢復，降低胰島素抵抗，具有良好的胰島β細胞功能保護作用。陳寶琴[9]研究60例T2DM患者分別采用利拉魯肽和二甲雙胍治療16周后，利拉魯肽組的HOMA-β為(46.5±14.7)%，明顯高于二甲雙胍組的(27.2±2.3)%,差異有統計學意義(P<0.01)，表明利拉魯肽能夠提高HOMA-β指數，促進和改善胰島β細胞功能的恢復。李國華等[10]采用利拉魯肽治療T2DM，HOMA-IR由治療前的14.63±10.95降至治療后的11.45±6.58，治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)，表明利拉魯肽能夠降低HOMA-IR，明顯改善胰島β細胞功能。本研究結果與文獻報道一致。

研究顯示，早期胰島素強化治療有助于促進胰島β細胞功能的恢復，對減緩病情的進展和改善病情后期血糖水平具有重要的意義[11]。然而，胰島素強化治療會伴發低血糖事件發生和體質量增加的風險。王鎂等[12]觀察93例超重或肥胖T2DM患者在原治療基礎上加用利拉魯肽治療，結果治療 1周后32.2%的患者體質量下降，治療4周后8例患者體質量由(86.5±11.7) kg降至(83.1±10.9) kg(t=3.32，P<0.05)；治療12周后43例患者在l、4、12周時的體質量較治療前明顯下降(P<0.05)。李麗等[13]研究表明，利拉魯肽和鹽酸二甲雙胍片均可有效降低超重糖尿病患者BMI和血糖水平，但利拉魯肽較鹽酸二甲雙胍片能更加明顯地降低患者BMI及餐后血糖。文獻報道，利拉魯肽明顯減少T2DM患者的BMI，且不增加低血糖發生率[14-16]。本研究結果與上述文獻報道一致，結果顯示，治療后利拉魯肽組BMI比治療前減少，而甘精胰島素組BMI增加，且治療后利拉魯肽組的BMI明顯低于甘精胰島素組(P<0.01),表明利拉魯肽除了具有良好的控制血糖水平臨床效果外，還可以明顯減輕T2DM患者的體質量。可見，對比甘精胰島素等傳統糖尿病藥物，利拉魯肽治療T2DM具有明顯的作用優勢。

本研究中，觀察到利拉魯肽的主要不良反應是惡心、嘔吐、厭食和腹瀉等胃腸道反應，多數患者于治療1周后開始出現胃腸道反應，少數患者持續至治療結束時仍偶見惡心、嘔吐等，但嚴重者少見，且耐受性良好。其中利拉魯肽組出現惡心、嘔吐或厭食者有21例(52.5%),出現腹瀉者有4例(10.0%)，但甘精胰島素組則不出現上述胃腸道反應。陳睿等[17]觀察利用利拉魯肽聯合二甲雙胍治療52例T2DM患者24周，結果52例患者中發生一過性惡心、厭食或嘔吐者共有24例(46.2%)，發生一過性腹瀉者為4例(7.7%)，發生一般性低血糖者為2例(3.8%)。本研究與上述文獻研究結果基本一致。治療期間甘精胰島素組發生3例(7.5%)低血糖事件，而利拉魯肽組無一例低血糖事件發生，顯示了其良好的安全性。文獻報道[18]，采用高葡萄糖鉗夾技術研究利拉魯肽治療11例T2DM患者，顯示利拉魯肽具有葡萄糖依賴的促進胰島素分泌作用，血糖水平越高促進胰島素分泌作用越強，提示利拉魯肽降低血糖水平的同時不會導致低血糖事件的發生。

綜上所述，利拉魯肽聯合二甲雙胍治療T2DM可有效地降低和控制血糖水平，改善和促進胰島β細胞功能的恢復，明顯降低BMI，具有良好的臨床療效和安全性。但由于研究未結合胰島素、C肽和果糖胺等進行綜合評估，因此尚不能真正客觀、全面地評價利拉魯肽聯合二甲雙胍治療T2DM的臨床療效，有待進一步深入研究和探討。

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Clinical Efficacy and Safety of Liraglutide Combined with Metformin in Treating Type 2 Diabetes MellitusMENGGuang-yia,PENGPing-zhia,PANGJia-liana,MOJin-quanb,YANHao-linb,LIANGHuic,ZHANGPingc.(a.DepartmentofPharmacy,b.DepartmentofMedical,c.DepartmentofEndocrinology,YulinCityFirstPeople′sHospital,Yulin537000,China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of liraglutide combined with metformin in curing type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsTotal of 80 T2DM cases were randomized into liraglutide group(n=40) and insulin glargine group(n=40),the two groups had been chosen to take liraglutide and insulin glargine combined with metformin treatment separately for 12 weeks.The levels of fasting blood glucose(FBG),2 h postprandial glucose(2 h PG),and glycosy lated hemoglobin(HbA1c) were observed between groups before and after treatment,and islet β cell function(HOMA-β) and insulin resistance(HOMA-IR) were also calculated.The body mass index(BMI) and the incidence of hypoglycemia were also recorded.ResultsAfter 12 weeks of treatment,the level of FBG,2 h PG and HbA1cdecreased significantly before and after treatment in the two groups(P<0.01),but the levels had no significant difference between the two groups(P>0.05).HOMA-β was increased(P<0.01) and HOMA-IR was decreased(P<0.01) significantly from baseline in two groups,but there were no significant difference between the two groups(P>0.05);the BMI decreased significantly after treatment in liraglutide group(P<0.01),and incidence of hypoglycemia was lower.ConclusionLiraglutide combined with metformin can control the blood glucose level effectively and safely in treating T2DM,and improve and enhance the islet β cell function obviously,and reduce the body weight more effectively than insulin glargine.

Key words:Type 2 diabetes mellitus； Liraglutide; Insulin glargine; Metformin

收稿日期：2014-10-08修回日期：2015-02-15編輯:薛惠文

基金項目：廣西玉林市科學研究與技術開發計劃項目(20147012)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.057

中圖分類號:R587.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3223-04