左乙拉西坦單藥治療癲癇患兒臨床效果及其對骨代謝的影響

張守利，莫亞玲，趙德運，東 蕾

（河北省兒童醫院藥劑科，河北 石家莊050031）

癲癇屬于兒科神經系統臨床常見病癥，其病理生理為大腦內部神經元群間歇性失調、紊亂，異常放電引發驚厥，臨床癥狀主要表現抽搐、意識混亂等［1-3］。癲癇發作時間持續在十幾秒至幾分鐘時間不等。長時間、頻繁發作可嚴重影響機體臟器功能，其中以神經系統發育障礙最為嚴重。藥物治療是目前癲癇主要控制手段，但由于癲癇患兒臟器功能的易損性高，藥物代謝解毒能力較低，藥物治療周期長等原因導致患兒臨床藥物治療選擇受到較大局限性，故探索高效、低毒性藥物反應治療方案尤其重要。左乙拉西坦是由美國食品和藥物管理局（food and dnlg administration，FDA）1998年批準上市的新型抗癲癇藥物，其治療效果已得到證實。丙戊酸鈉是傳統抗癲癇治療一線藥物，臨床應用較廣。由于抗癲癇藥物控制的長期性，其對于快速發育成長期患兒的影響尚待進一步研究。既往對于左乙拉西坦臨床研究主要集中在添加藥物臨床療效的評估上，對于其單藥應用以及對于骨代謝影響尚缺乏分析［4］。本研究以臨床廣泛應用的基礎性藥物丙戊酸鈉作為對照，觀察左乙拉西坦單藥治療癲癇患兒的臨床效果以及其對骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年3月—2014年12月我院收治的癲癇患兒120例，均符合1989年國際抗癲癇聯盟制定的診斷標準，且均經過臨床癥狀診斷以及腦電圖檢查證實。排除標準：①患兒既往服用其他抗癲癇藥物者；②伴有明顯肝腎功能不全者；③既往存在精神病史者；④近3個月內有激素服用史以及服用影響骨代謝藥物治療者；⑤治療依從性差，不能按時服藥者以及對于丙戊酸鈉、左乙拉西坦藥物過敏者。入組患兒均在其監護人知情同意下開展治療。本研究經醫院醫學與科研倫理委員會批準，并與患兒家屬簽署知情同意書。依據入院先后隨機分為研究組與對照組各60例。研究組男性31例，女性29例，年齡4～15歲，平均（8.32±2.80）歲，病程（2.21±1.04）年，癲癇類型包括強直性8例，部分性繼發全面性34例，全面-強直陣攣性9例，局限運動性5例，其他4例；對照組男性30例，女性30例，年齡4～15歲，平均（8.17±2.69）歲，病程（2.31±1.09）年，癲癇類型包括強直性7例，部分性繼發全面性35例，全面-強直陣攣性6例，局限運動性7例，其他5例。2組臨床基線資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 研究組給予單藥左乙拉西坦（比利時UCB公司生產，國藥準字：H20091018）治療，初始計量5mg·kg-1·d-1，分2次服用，于4周內增加至維持計量30～40mg·kg-1·d-1，當患兒病情控制，持續治療并觀察6個月。對照組給予丙戊酸鈉（江蘇恒瑞醫藥有限公司，國藥準字：H20010595）治療，初始計量15mg·kg-1·d-1，最大維持劑量600mg／d，觀察治療時間為6個月。

1.3 研究方法 治療前后晨空腹采集肘靜脈血5 mL，3 000r／min離心，靜置15min后取分離血清，日本奧林巴斯RX6400型全自動生化分析儀檢測骨代謝指標：血鈣、血磷、血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），采用酶聯免疫化學發光法檢測血清甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）水平。

1.4 觀察指標 觀察2組治療后癲癇發作減少次數評估臨床療效以及用藥后不良反應，比較2組治療前、后骨代謝指標變化。臨床療效判斷以治療前3個月內癲癇發作次數為發病頻率基線，比較治療后6個月內發病頻率。發病頻率減少率＝1-（治療后發病頻率／治療前發病頻率×100%）。完全控制：發作頻率減少90%～100%；顯效：發作頻率減少75%～89%；有效：發作頻率減少50%～74%；無效：發作頻率減少＜50%。以天冬氨酸轉氨酶＞38U／L為異常，以血白細胞總數＜4.0×109／L為異常。認知功能采用蒙特利爾認知量表評價，總分30分，分數越高，代表認知能力越好。

1.5 統計學方法 應用SPSS 21.0統計軟件處理數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 2組治療后臨床療效差異無統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組臨床療效比較（n＝60，例數，%）

2.2 2組治療前后骨代謝指標比較 研究組治療前后血鈣離子、血磷離子、堿性磷酸酶和甲狀旁腺素差異無統計學意義（P＞0.05），而對照組治療前后血鈣離子、血磷離子、堿性磷酸酶和甲狀旁腺素差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后研究組與對照組上述指標差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后骨代謝指標比較（n＝60±s）

表2 2組治療前后骨代謝指標比較（n＝60±s）

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2.3 2組不良反應和認知功能比較 研究組治療后頭暈、胃腸不適、肝酶升高及白細胞總數減少發生率均低于對照組，認知功能評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 2組不良反應及認知功能比較（n＝60）

3 討 論

學齡期是兒童機體生長發育最活躍時期，也是小兒癲癇發作最常見的年齡時間段。癲癇發作是小兒神經系統疾病最常見的病癥。盡管目前對于癲癇的發病機制尚不完全清楚，但適量、長程藥物控制其癥狀性發作是目前治療小兒癲癇的主要原則，其治療癲癇的理念已經從單純有效控制癥狀發作逐步過渡到最小藥物不良反應、長期和有效控制。傳統的抗癲癇藥物對于患兒癲癇癥狀控制效果較好，但其臨床藥物不良反應發生率較高［5］，這極大地限制了臨床患兒的藥物應用。既往對于抗癲癇藥物不良反應的研究主要集中在藥物性肝損傷、血液系統損傷及胃腸道反應方面，對于骨代謝的影響尚缺乏研究［6-7］。骨骼系統是患兒代謝最活躍組織之一，骨組織代謝包括骨組織形成及吸收，而此過程需要依賴成骨細胞、破骨細胞的平衡反應［8］，其中血清中鈣、磷離子水平以及堿性磷酸酶、甲狀旁腺素代謝高低是反映骨代謝的主要指標。有研究報道抗癲癇藥物會導致患兒骨代謝功能發生改變，進而增加骨折發生率［9］。

本研究結果顯示，2組治療后臨床療效差異無統計學意義（P＜0.05），但研究組用藥后不良反應如頭暈、胃腸不適、肝酶升高、血白細胞總數減少等發生率明顯減少，認知功能改善提高，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；研究組治療前后骨代謝指標差異無統計學意義（P＞0.05），而對照組治療前后骨代謝指標差異有統計學意義（P＜0.05），治療后研究組與對照組骨代謝指標差異有統計學意義（P＜0.05）。癲癇藥物對于患兒認知功能以及骨代謝功能的影響是目前臨床研究的重點。認知功能的損害具有隱匿性，預防患兒認知損傷以及行為問題的發生是癲癇藥物治療新的認識領域。癲癇發作本身可以導致機體腎上腺皮質激素水平異常，骨代謝失衡，促發骨質疏松發生。同時，長期服用傳統抗癲癇藥物也可引發不同程度骨代謝疾病，表現為血鈣、磷代謝異常，甲狀旁腺素以及血清堿性磷酸酶代謝失衡。本研究結果顯示左乙拉西坦治療癲癇患兒并不會給骨礦物質代謝造成不良影響，這與張蘭等［9］臨床相關研究成果類似，進一步驗證左乙拉西坦在保證臨床療效相當情況下，其治療安全性優于丙戊酸鈉，臨床應用更容易被癲癇患兒接受。左乙拉西坦治療癲癇的機制尚不完全清楚［10］，推測原因很可能與左乙拉西坦藥物代謝動力學特點相關，左乙拉西坦既不屬于肝酶誘導劑，也不屬于肝酶抑制劑，其生物利用率近乎100%，且不會受到飲食影響，可以迅速達到穩定血藥濃度，與蛋白結合率較低，可以通過腎臟排出機體外，不需要進行肝臟代謝。有關左乙拉西坦的藥物機制分析尚待進一步研究。癲癇的治療是一個長期過程，藥物治療的有效性與安全性同等重要。本研究結果表明左乙拉西坦治療小兒癲癇具有較好的生物等效性以及較高的安全性，但由于左乙拉西坦藥物治療成本高于丙戊酸鈉，其臨床治療的成本效果分析尚有待進一步探討［11］。

綜上所述，癲癇患兒應用左乙拉西坦治療臨床效果良好，同時臨床用藥不良反應較輕，不會對患兒骨代謝造成不利影響，值得臨床應用和推廣。

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