大鼠肝臟給予康派特?醫(yī)用膠或泰綾?可吸收性止血紗布的安全性比較試驗

卜　文，李彥郎，書　惠，劉　超，叢　源，張然然，沈連忠（通訊作者）（山東欣博藥物研究有限公司，山東臨邑251500）

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大鼠肝臟給予康派特?醫(yī)用膠或泰綾?可吸收性止血紗布的安全性比較試驗

卜文，李彥郎，書惠，劉超，叢源，張然然，沈連忠（通訊作者）
（山東欣博藥物研究有限公司，山東臨邑251500）

〔摘要〕目的：大鼠肝臟給予康派特?醫(yī)用膠或泰綾?可吸收性止血紗布的安全性比較。方法：手術(shù)組大鼠肝臟定量切除后，給予康派特?醫(yī)用膠或泰綾?可吸收性止血紗布止血，空白對照組大鼠不進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后動物進(jìn)行臨床癥狀觀察，體重、攝食量測定，肛溫、血常規(guī)、血清生化學(xué)、臟器重量和組織病理學(xué)檢查。結(jié)果：各項指標(biāo)均未見與康派特?醫(yī)用膠和泰綾相關(guān)毒性反應(yīng)；3個月組織病理學(xué)檢查可見膠體被纖維結(jié)締組織分割包裹。結(jié)論：本試驗條件下，未見康派特?醫(yī)用膠和泰綾?可吸收性止血紗布對大鼠機(jī)體有毒性作用，康派特?醫(yī)用膠在大鼠體內(nèi)3個月開始降解。

〔關(guān)鍵詞〕康派特?醫(yī)用膠；泰綾?可吸收性止血紗布；止血；安全性

康派特?醫(yī)用膠主要成分為α-氰基丙烯酸正丁酯，適用于手術(shù)切口和創(chuàng)面的粘接閉合、內(nèi)臟創(chuàng)面的止血和血管栓塞。該醫(yī)用膠臨床應(yīng)用已有十余年時間，效果反饋良好。泰綾?可吸收性止血紗布為水溶性纖維素醚化衍生物，主要化學(xué)成分為羧甲基纖維素鈉，其止血性和組織相容性良好，是目前常見的新型醫(yī)用止血材料之一[1]。本試驗以泰綾?可吸收性止血紗布為對照品，對康派特?醫(yī)用膠止血效果和安全性進(jìn)行了再評價研究，為其臨床應(yīng)用止血效果和安全性評價提供參考。

1　材料與方法

1.1實驗動物 SD大鼠（SPF級），120只，體重：165～203 g，實驗動物質(zhì)量合格證編號：0301625，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（京）2012-0001；飼養(yǎng)環(huán)境：山東欣博藥物安全評價研究中心屏障系統(tǒng)（環(huán)境控制：溫度：20～26℃，濕度：40%～70%，換氣次數(shù)：≥15次/h，照明時間：12 h/12 h明暗交替），設(shè)施使用許可證號：H20120015；飼料和墊料均購于北京科澳協(xié)力飼料有限公司；實驗動物使用許可證號：SYXK（魯）2011-0013。

1.2醫(yī)用生物膠康派特?醫(yī)用膠（噴霧型），北京康派特?醫(yī)療器械有限公司提供；TISTAT 泰綾?可吸收性止血紗布，北京泰科斯曼科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)，北京康派特?醫(yī)療器械有限公司提供。

1.3實驗儀器 ALC-2100.2電子天平、BSA224s電子天平，德國賽多利斯；獸用電子肛溫計；ADVIA 2120血液分析儀、Dimension RxL Max全自動生化分析儀，德國西門子；Tissue-Tek?TECTM5組織包埋機(jī)、Tissue-Tek?VIP?6全封閉組織脫水機(jī)，日本櫻花；JLX-A型蠟塊修復(fù)儀，中國湖北泰維；TK-218型恒溫攤片烤片機(jī)，中國天津市久圣；CX21BIM-SET5雙目顯微鏡，日本奧林巴斯。

1.4試驗方法

1.4.1分組：試驗選用120只SD大鼠，雌雄各半，用TOXSTAT2006軟件的分組模塊按體重隨機(jī)分為空白對照組（A組）、康派特?醫(yī)用膠組（B組）和泰綾組（C組），40只/組，雌雄各半。

1.4.2手術(shù)方法 A組：不進(jìn)行任何手術(shù)；B、C組：肝左葉左側(cè)邊緣手術(shù)切除一塊長約1.5 cm的肝角，無菌紗布按壓止血約2～5 min，切口基本無出血和滲血后，B組康派特?醫(yī)用膠止血（距離創(chuàng)面3 cm噴涂1次，約0.15 ～0.19mL），C組泰綾止血（1片略大于創(chuàng)面的泰綾直接貼于創(chuàng)面）。

1.4.3指標(biāo)檢測臨床癥狀觀察：2次/天；體重、攝食量：1次/周；肛溫：1次/天；剖檢：術(shù)后7、14d，1、3個月，5只/性別/組/次，剖檢時進(jìn)行動物血液學(xué)、血清生化學(xué)、臟器濕重、組織病理學(xué)檢查。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

動物的體重、攝食量、肛溫、血液學(xué)檢查各指標(biāo)、血清生化檢測各指標(biāo)、臟器濕重和臟器系數(shù)等計量數(shù)據(jù)用EXCEL軟件進(jìn)行列表，采用TOXSTAT2006軟件統(tǒng)計模塊進(jìn)行計量數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。首先用Bartlett 檢驗方法進(jìn)行數(shù)據(jù)均一性檢驗，如果數(shù)據(jù)均一（檢驗P>0.05），則進(jìn)行方差分析檢驗（F檢驗）；如果Bartlett 檢驗的結(jié)果顯著（P≤0.05），則進(jìn)行Kruskal-wallis 檢驗。如果方差分析檢驗結(jié)果顯著（P≤0.05），則進(jìn)一步用Dunnett參數(shù)檢驗法進(jìn)行多重比較檢驗；如果方差分析結(jié)果不顯著（P>0.05），則統(tǒng)計結(jié)束。如果Kruskal-wallis檢驗結(jié)果顯著（P≤0.05），則進(jìn)一步用Dunnett非參數(shù)檢驗法進(jìn)行多重比較檢驗；如果Kruskal-wallis檢驗結(jié)果不顯著（P>0.05），則統(tǒng)計結(jié)束。

2　結(jié)果

2.1臨床癥狀

未發(fā)現(xiàn)與康派特?醫(yī)用膠或泰綾毒性相關(guān)反應(yīng)癥狀。

2.2體重和攝食量

C組術(shù)后個別時期動物體重與A組比較有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性差異，無生物學(xué)意義，與使用泰綾無關(guān)；B組動物體重與A組比較，未見統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性差異。B、C組與A組動物攝食量比較，未見統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性差異。

2.3動物肛溫

B、C組個別動物手術(shù)日由于術(shù)后麻醉未醒，肛溫低于35℃，其它個別時期動物肛溫與A組比較有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性差異，但肛溫變化幅度小，基本在正常體溫范圍36～39℃，未見康派特?醫(yī)用膠和泰綾對動物肛溫有影響。

2.4血液學(xué)

B、C組動物血液學(xué)個別指標(biāo)在7日剖檢時與A組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），主要以EOS%和LYM%變化為主；14日剖檢時，所有動物的血液學(xué)指標(biāo)已基本恢復(fù)正常，結(jié)合病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)臟器有特異性毒性組織病理學(xué)改變，表明B、C組動物血液學(xué)指標(biāo)的改變是由手術(shù)造成，與康派特?醫(yī)用膠和泰綾無關(guān)。7日和3個月剖檢動物血液學(xué)統(tǒng)計結(jié)果見表1～4。

表1　7日剖檢雌性動物血液學(xué)統(tǒng)計結(jié)果（±s，n=5）

表1　7日剖檢雌性動物血液學(xué)統(tǒng)計結(jié)果（±s，n=5）

組別　WBC(109/L)　NEU%(%)　LYM%(%)　MONO%(%)　EOS%(%)　BASO%(%) A組　4.95±1.69　11.3±5.4　85.8±5.5　0.9±0.24　1.3±0.3　0.1±0.1 B組　4.77±1.41　13.1±1.6　83.7±2.4　0.94±0.31　1.1±0.3　0.2±0.1 C組　7.15±3.2　12.1±5.1　84.8±5.1　0.94±0.18　1.3±0.3　0.2±0.1組別　RBC(1012/L)　HGB(g/dL)　HCT(%)　PLT(109/L)　%RETIC(%) A組　7.36±0.19　14.3±0.3　39.3±1.1　1114±193　3.61±1.08 B組　6.98±0.41　13.6±0.8　37.6±2.9　1258±117　3.29±0.43 C組　6.92±0.27　13.8±0.3　38.0±0.7　1367±144　4.26±0.66

表2　7日剖檢雄性動物血液學(xué)統(tǒng)計結(jié)果（±s，n=5）

表2　7日剖檢雄性動物血液學(xué)統(tǒng)計結(jié)果（±s，n=5）

組別　WBC(109/L)　NEU%(%)　LYM%(%)　MONO%(%)　EOS%(%)　BASO%(%) A組　8.32±3.49　9.8±3.0　87.3±3.1　1.14±0.36　0.6±0.2　0.2±0.1 B組　9.06±2.34　11.3±2.7　 85.0±2.3*　1.38±0.38　 1.2±0.3*　0.2±0.1 C組　9.45±1.29　16.9±6.2　 79.3±6.8*　1.52±0.36　 1.1±0.3*　0.2±0.0組別　RBC(1012/L)　HGB(g/dL)　HCT(%)　PLT(109/L)　%RETIC(%) A組　7.36±0.35　15.3±0.4　42.9±1.7　1262±187　3.85±0.26 B組　7.43±0.37　15.2±0.6　43.9±2.6　1368±161　3.95±1.05 C組　7.48±0.26　15.3±0.5　43.8±1.5　1434±226　 5±0.63*

表3　3個月剖檢雌性動物血液學(xué)統(tǒng)計結(jié)果（±s，n=5）

表3　3個月剖檢雌性動物血液學(xué)統(tǒng)計結(jié)果（±s，n=5）

組別　WBC(109/L)　NEU%(%)　LYM%(%)　MONO%(%)　EOS%(%)　BASO%(%) A組　5.39±2.70　12.5±2.9　82.9±3.0　1.8±0.6　1.3±0.4　0.2±0 B組　5.29±1.80　12.0±6.3　83.8±7.8　1.6±1.1　1.2±0.5　0.2±0.1 C組　3.39±1.04　15.2±4.9　79.8±4.8　1.8±0.4　1.7±0.6　0.1±0.1組別　RBC(1012/L)　HGB(g/dL)　HCT(%)　PLT(109/L)　%RETIC(%) A組　7.90±0.39　14.1±0.6　41.0±2.1　1024±83　2.60±0.43 B組　7.71±0.27　 13.1±0.6*　38.8±1.7　1014±61　2.31±0.56 C組　7.65±0.29　13.5±0.5　39.5±1.1　 1111±129　2.14±0.34

表4　3個月剖檢雄性動物血液學(xué)統(tǒng)計結(jié)果（±s，n=5）

表4　3個月剖檢雄性動物血液學(xué)統(tǒng)計結(jié)果（±s，n=5）

注：WBC：白細(xì)胞數(shù)量；NEU%：中性粒細(xì)胞比率；LYM%：淋巴細(xì)胞比率；MONO%：單核細(xì)胞比率；EOS%：嗜酸性粒細(xì)胞比率；BASO%：嗜堿性粒細(xì)胞比率；RBC：紅細(xì)胞數(shù)量；HGB：血紅蛋白含量；HCT：紅細(xì)胞壓積；PLT：血小板數(shù)量；%RETIC：網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比。上述表格中與A組比較，*P<0.05，**P<0.01；C組與B組比較，#P<0.05，##P<0.01。

組別　WBC(109/L)　NEU%(%)　LYM%(%)　MONO%(%)　EOS%(%)　BASO%(%) A組　5.67±1.87　17.0±1.8　78.1±2.9　1.8±0.3　1.4±0.5　0.1±0.1 B組　7.49±1.52　14.8±2.1　81.4±3.3　1.3±0.6　1.4±0.3　0.1±0.1 C組　6.91±2.60　15.4±2.6　79.8±2.0　1.9±0.4　1.8±0.4　0.1±0.1組別　RBC(1012/L)　HGB(g/dL)　HCT(%)　PLT(109/L)　%RETIC(%) A組　8.81±0.31　14.1±0.7　42.2±2.7　1019±79　2.10±0.37 B組　9.22±0.32　14.6±0.7　44.3±1.7　 1094±107　1.99±0.45 C組　8.79±0.46　14.4±0.5　43.4±1.7　 1038±148　2.09±0.30

表5　7日剖檢雌性動物血清生化學(xué)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

表5　7日剖檢雌性動物血清生化學(xué)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

組別　AST（U/L）　ALT（U/L）　ALP（U/L）　TBIL（umol/L）　TP（g/L）　ALB（g/L）　GLO（g/L）A組　97±9　46±7　113±26　1.95±0.63　57.8±2.7　32.4±1.4　25.3±1.6 B組　 86±11　 46±10　118±16　1.24±1.19　55.0±5.3　31.7±3.4　23.3±2.4 C組　94±7　44±9　115±14　1.65±0.51　55.8±3.2　31.4±1.7　24.4±1.6組別　A/G　BUN（mmol/L）　CREA（umol/L）CHOL（mmol/L）　TGL（mmol/L）　GLU（mmol/L）　CK（U/L）A組　1.3±0.1　5.9±0.4　39±6　1.21±0.21　0.15±0.04　7.97±0.85　 345±101 B組　1.4±0.1　7.9±2.1　42±8　1.21±0.23　0.12±0.04　7.73±1.08　286±62 C組　1.3±0.1　8.3±2.3　43±6　1.27±0.40　0.18±0.04　8.56±1.21　 361±141

表6　7日剖檢雄性動物血清生化學(xué)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

表6　7日剖檢雄性動物血清生化學(xué)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

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表7　3個月剖檢雌性動物血清生化學(xué)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

表7　3個月剖檢雌性動物血清生化學(xué)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

組別　AST（U/L）　ALT（U/L）　ALP（U/L）　TBIL（umol/L）　TP（g/L）　ALB（g/L）　GLO（g/L）A組　85±17　44±4　51±8　2.67±2.10　67.3±5.7　36.8±3.7　30.5±2.5 B組　78±13　44±4　43±7　2.52±1.27　69.1±7.2　39.5±3.8　29.6±3.4 C組　77±35　47±11　39±7　3.00±1.01　73.0±3.2　40.8±3.0　32.2±1.6組別　A/G　BUN（mmol/L）　CREA（umol/L）CHOL（mmol/L）　TGL（mmol/L）　GLU（mmol/L）　CK（U/L）A組　1.2±0.1　6.9±1.1　41±4　1.27±0.46　0.45±0.25　7.09±0.52　235±90 B組　 1.4±0.1*　6.6±0.9　39±6　1.43±0.56　0.53±0.39　7.28±0.45　254±239 C組　1.3±0.1　6.7±0.8　38±5　2.11±0.62　0.37±0.08　7.28±0.33　160±73

表8　3個月剖檢雄性動物血清生化學(xué)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

表8　3個月剖檢雄性動物血清生化學(xué)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

注：AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；TBIL：總膽紅素；TP：總蛋白；ALB：白蛋白；GLO：球蛋白；A/ G：白球比；BUN：尿素氮；CREA：肌酐；CHOL：總膽固醇；TGL：甘油三酯；GLU：葡萄糖；CK：肌酸激酶。上述表格中與A組比較，*P<0.05，**P<0.01；C組與B組比較，#P<0.05，##P<0.01。

組別　AST（U/L）　ALT（U/L）　ALP（U/L）　TBIL（umol/L）　TP（g/L）　ALB（g/L）　GLO（g/L）A組　 89±11　53±7　101±17　2.42±1.24　59.6±2.4　31.4±1.2　28.2±2.3 B組　77±7　46±5　 89±10　1.73±0.52　60.1±1.4　31.3±1.2　28.8±1.1 C組　82±5　 47±11　 88±13　2.81±0.56　60.2±4.6　31.3±2.4　28.8±2.7組別　A/G　BUN（mmol/L）　CREA（umol/L）CHOL（mmol/L）　TGL（mmol/L）　GLU（mmol/L）　CK（U/L）A組　1.1±0.1　6.9±0.9　37±5　1.22±0.24　0.56±0.19　7.42±0.45　 234±106 B組　1.1±0.1　6.7±0.7　34±4　1.58±0.32　0.55±0.24　7.68±0.48　244±46 C組　1.1±0.1　6.3±0.9　40±4　1.39±0.65　0.47±0.12　8.70±1.96　 355±204

表9　7日剖檢雌性動物臟器濕重和臟器系數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

表9　7日剖檢雌性動物臟器濕重和臟器系數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

臟器系數(shù)(g/100g) A組　1.84±0.11　0.83±0.10　1.03±0.21　0.46±0.11　0.4494±0.1425　0.20±0.05　0.83±0.10　0.37±0.04 B組　1.86±0.05　0.85±0.05　1.09±0.03　0.50±0.02　0.4176±0.0458　0.19±0.02　0.84±0.07　0.38±0.04 C組　1.89±0.18　0.86±0.02　1.08±0.10　0.49±0.04　0.4558±0.0966　0.21±0.03　0.81±0.09　0.37±0.02組別肺臟　　胸腺　　心臟臟器濕重（g）腦臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g) A組　6.59±0.82　2.95±0.12　0.52±0.09　0.23±0.02　0.77±0.09　0.35±0.02　0.79±0.10　0.35±0.03 B組　6.33±0.47　2.88±0.21　0.55±0.09　0.25±0.05　0.76±0.08　0.35±0.04　0.76±0.09　0.35±0.04 C組　6.61±0.53　3.02±0.25　0.61±0.07　0.28±0.03　0.75±0.09　0.34±0.03　0.76±0.09　0.34±0.03組別　　腎上腺L　　腎上腺R　　卵巢L臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　臟器系數(shù)(g/100g) A組　0.0327±0.0069　0.015±0.003　0.0311±0.0053　0.014±0.002　0.0556±0.0138　0.025±0.005 B組　0.0317±0.0078　0.014±0.004　0.0302±0.0071　0.014±0.003　0.0516±0.0036　0.023±0.001 C組　0.0350±0.0061　0.016±0.002　0.0314±0.0036　0.014±0.002　 0.0687±0.0083#　0.031±0.005#組別　　卵巢R　　子宮臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g) A組　0.0566±0.0103　0.025±0.004　0.35±0.07　0.16±0.03 B組　0.0497±0.0129　0.022±0.006　0.52±0.29　0.24±0.12 C組　0.0555±0.0104　0.025±0.004　0.68±0.37　0.30±0.16組別肝臟　　脾臟　　腎臟L　　腎臟R臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）

表10　7日剖檢雄性動物臟器濕重和臟器系數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

表10　7日剖檢雄性動物臟器濕重和臟器系數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

臟器系數(shù)(g/100g) A組　1.97±0.09　0.63±0.05　1.27±0.17　0.40±0.03　0.5200±0.1137　0.16±0.04　1.15±0.10　0.37±0.01 B組　1.91±0.07　0.65±0.04　1.07±0.40　0.36±0.13　0.5108±0.0823　0.17±0.03　1.05±0.09　0.35±0.02 C組　1.93±0.10　0.64±0.04　1.25±0.01　0.41±0.02　0.5255±0.0493　0.18±0.02　1.13±0.15　0.37±0.04組別組別肺臟　　胸腺　　心臟臟器濕重（g）腦臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g) A組　9.72±0.95　3.09±0.12　0.72±0.07　0.23±0.03　1.26±0.13　0.40±0.03　1.26±0.10　0.40±0.03 B組　7.21±3.66　2.41±1.19　0.64±0.06　0.22±0.02　1.12±0.17　0.38±0.04　1.10±0.12　0.37±0.03 C組　9.00±0.67　2.99±0.15　0.68±0.16　0.23±0.05　1.14±0.09　0.38±0.02　1.18±0.08　0.39±0.02組別　　腎上腺L　　腎上腺R　　睪丸L臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　臟器系數(shù)(g/100g) A組　0.0259±0.0019　 0.008±0　　　0.0250±0.0029　0.008±0.001　1.50±0.10　0.48±0.02 B組　0.0261±0.0015　0.009±0.001　0.0249±0.0030　0.008±0.001　1.43±0.14　0.48±0.07 C組　0.0269±0.0040　0.009±0.002　0.0237±0.0071　0.008±0.002　1.32±0.32　0.44±0.12組別　　睪丸R　　附睪L　　附睪R臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　臟器系數(shù)(g/100g) A組　1.49±0.11　0.47±0.04　0.34±0.05　0.11±0.01　0.34±0.06　0.11±0.02 B組　1.41±0.15　0.48±0.07　0.29±0.02　0.10±0.01　0.31±0.03　0.11±0.02 C組　1.49±0.11　0.50±0.03　0.30±0.04　0.10±0.01　0.33±0.02　0.11±0.01肝臟　　脾臟　　腎臟L　　腎臟R臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）

表11　3個月剖檢雌性動物臟器濕重和臟器系數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

表11　3個月剖檢雌性動物臟器濕重和臟器系數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

臟器系數(shù)(g/100g) A組　2.08±0.11　0.70±0.09　1.36±0.08　0.46±0.02　0.2919±0.0542　0.10±0.02　1.09±0.11　0.36±0.02 B組　1.91±0.13　0.65±0.07　1.19±0.11　0.40±0.05　0.2882±0.0750　0.10±0.02　1.06±0.06　0.36±0.05 C組　2.00±0.11　0.70±0.04　1.27±0.14　0.44±0.05　0.2428±0.0581　0.08±0.02　1.12±0.13　0.39±0.04組別肺臟　　胸腺　　心臟臟器濕重（g）腦臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g) A組　7.80±0.68　2.61±0.16　0.60±0.07　0.20±0.02　0.93±0.03　0.31±0.03　0.94±0.06　0.32±0.03 B組　7.79±0.98　2.63±0.18　0.60±0.10　0.20±0.02　0.90±0.07　0.30±0.02　0.91±0.06　0.31±0.03 C組　8.42±0.90　2.94±0.31　0.59±0.13　0.20±0.05　0.95±0.07　0.33±0.02　0.95±0.03　0.33±0.01組別肝臟　　脾臟　　腎臟L　　腎臟R臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）

（續(xù)表）

表12　3個月剖檢雄性動物臟器濕重和臟器系數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

表12　3個月剖檢雄性動物臟器濕重和臟器系數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(±s，n=5)

注：上述表格中與A組組比較，*P<0.05，**P<0.01；C組與B組比較，#P<0.05，##P<0.01。

臟器系數(shù)(g/100g) A組　2.17±0.12　0.43±0.03　1.63±0.19　0.32±0.03　0.2726±0.0839　0.05±0.02　1.63±0.24　0.32±0.04 B組　2.23±0.11　0.41±0.01　1.75±0.18　0.33±0.04　0.3365±0.0914　0.06±0.01　1.76±0.16　0.33±0.02 C組　2.10±0.04　0.39±0.03　1.74±0.12　0.32±0.04　0.3039±0.0758　0.06±0.02　1.80±0.03　0.33±0.03組別肺臟　　胸腺　　心臟臟器濕重（g）腦臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g) A組　13.19±1.42　2.58±0.15　0.78±0.11　0.15±0.02　1.63±0.25　0.32±0.04　1.60±0.19　0.31±0.03 B組　14.03±1.70　2.60±0.23　0.95±0.10　0.18±0.02　1.66±0.17　0.31±0.03　1.68±0.21　0.31±0.04 C組　13.95±2.06　2.57±0.26　0.83±0.09　0.15±0.02　1.68±0.20　0.31±0.03　1.70±0.21　0.31±0.04組別　　腎上腺L　　腎上腺R　　睪丸L臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　臟器系數(shù)(g/100g) A組　0.0299±0.0042　0.006±0.001　0.0284±0.0076　0.005±0.001　1.88±0.25　0.37±0.06 B組　0.0299±0.0090　0.006±0.002　0.0261±0.0071　0.005±0.001　1.86±0.10　0.35±0.01 C組　0.0319±0.0113　0.006±0.002　0.0792±0.1196　0.015±0.023　1.70±0.11　0.32±0.03組別　　睪丸R　　附睪L　　附睪R臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　　臟器系數(shù)(g/100g)　　臟器濕重（g）　臟器系數(shù)(g/100g) A組　1.81±0.24　0.36±0.05　0.74±0.06　0.14±0.01　0.74±0.04　0.15±0.01 B組　1.85±0.10　0.34±0.01　0.74±0.06　0.14±0.01　0.73±0.06　0.14±0.01 C組　1.75±0.10　0.32±0.03　0.69±0.05　0.13±0.02　0.72±0.06　0.14±0.02組別肝臟　　脾臟　　腎臟L　　腎臟R臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）臟器系數(shù)(g/100g)臟器濕重（g）

圖1　肝左葉手術(shù)切面炎性細(xì)胞浸潤，纖維組織增生并包裹醫(yī)用膠，包裹腔內(nèi)見多核巨細(xì)胞×40（術(shù)后7天，B組）

圖2 　肝左葉手術(shù)切面炎性細(xì)胞浸潤，纖維組織增生并分割包裹醫(yī)用膠，包裹腔內(nèi)見多核巨細(xì)胞×40（術(shù)后3個月，B組）

2.5血清生化學(xué)

C組動物血清生化學(xué)檢測結(jié)果與A組比較未見統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性差異。B組僅3個月剖檢雌性動物A/G指標(biāo)與A組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性差異，且該指標(biāo)數(shù)值在正常范圍內(nèi)，與給予泰綾無關(guān)。未見康派特?醫(yī)用膠和泰綾對動物血清生化學(xué)有影響。7日和3個月剖檢動物血清生化學(xué)統(tǒng)計結(jié)果見表5～8。

2.6臟器濕重和臟器系數(shù)

B、C組動物個別臟器濕重及臟器系數(shù)在個別時期與A組比較有統(tǒng)計學(xué)差異，B組個別臟器濕重及臟器系數(shù)在個別時期與C組比較有統(tǒng)計學(xué)差異，但組織病理學(xué)檢查動物各組織臟器均未見與康派特?醫(yī)用膠和泰綾毒性相關(guān)特異性毒性組織病理學(xué)改變，因此上述統(tǒng)計學(xué)差異不具有生物學(xué)改變的意義，B和C組動物個別臟器指標(biāo)的改變?yōu)閯游飩€體差異造成，與康派特?醫(yī)用膠和泰綾無關(guān)。7日和3個月剖檢動物臟器濕重和臟器系數(shù)統(tǒng)計結(jié)果見表9～12。

2.7剖檢及病理學(xué)檢查

剖檢：B組和C組部分動物肝左葉與網(wǎng)膜不同程度粘連，其它各組織臟器未見與泰綾和康派特?醫(yī)用膠毒性相關(guān)肉眼改變。組織病理學(xué)檢查（見圖1～4）：B組肝左葉手術(shù)部位切面第7日鏡檢見炎性細(xì)胞浸潤，纖維組織增生及包裹醫(yī)用膠，手術(shù)14日鏡檢見纖維組織對醫(yī)用膠完全包裹，手術(shù)1個月后纖維結(jié)締組織包裹腔內(nèi)見多核巨細(xì)胞，手術(shù)3個月后纖維結(jié)締組織分割包裹醫(yī)用膠，手術(shù)部位肝組織未見明顯異常。C組肝左葉手術(shù)部位切面第7天鏡檢見炎性細(xì)胞浸潤，纖維組織增生，手術(shù)14天后鏡檢見極輕度纖維組織伴炎性細(xì)胞浸潤，手術(shù)1個月后手術(shù)部位肝組織未見明顯異常，手術(shù)3個月后手術(shù)部位肝被膜增厚；其它組織病理學(xué)檢查未見與泰綾和康派特?醫(yī)用膠毒性相關(guān)反應(yīng)。

圖3　肝左葉手術(shù)切面炎性細(xì)胞浸潤，纖維組織增生，灶性肝細(xì)胞壞死 ×40（術(shù)后7天，C組）

圖4　肝左葉手術(shù)切面被膜增厚×40（術(shù)后3個月，C組）

3　討論

TISTAT 泰綾?可吸收性止血紗布止血作用原理主要為：（1）黏附血小板，形成血小板血栓，與凝血酶混合形成凝膠，堵塞毛細(xì)小血管。（2）貼覆創(chuàng)面起到生物阻隔作用，減少創(chuàng)面滲血和組織滲出。（3）封閉創(chuàng)面并創(chuàng)造低氧微酸的濕潤環(huán)境，有利于壞死組織溶解和促進(jìn)毛細(xì)血管生成[2]。康派特?醫(yī)用膠為α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用膠，該類醫(yī)用膠創(chuàng)面血液、組織液中陰離子作用下，快速聚合、固化成由直徑2～3μm的纖維纏繞，呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的膠膜并與創(chuàng)面鑲嵌緊密。該網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膠膜可阻止血球、血小板通過，在凝血酶和纖維蛋白原的共同作用下，封閉創(chuàng)面斷裂之小血管網(wǎng)達(dá)到有效止血[3-4]。本試驗中各剖檢階段肝臟手術(shù)部位組織病理學(xué)檢查均未見出血，提示康派特?醫(yī)用膠和泰綾有良好的止血作用，二者止血效果比較無明顯差異。

田霞等[5]曾對α-氰基丙烯酸酯進(jìn)行毒理學(xué)評價，其成人急性毒性試驗結(jié)果為：LD50>13g·kg-1，屬實際無毒級；致癌致畸試驗結(jié)果：無致癌致畸性。本試驗中也未見動物體重、攝食量、肛溫、血液學(xué)、血清生化學(xué)、臟器濕重和臟器系數(shù)與康派特?醫(yī)用膠或泰綾毒性相關(guān)變化。C組1只動物肢體腫脹、后肢肌肉萎縮，結(jié)合組織病理學(xué)檢查為動物自發(fā)性足趾皮下化膿性炎癥所致；手術(shù)部位組織病理學(xué)檢查：術(shù)后14d手術(shù)部位肝組織完全恢復(fù)，康派特?醫(yī)用膠與泰綾對手術(shù)部位肝臟組織修復(fù)未引起明顯異常反應(yīng)。B組術(shù)后3個月組織病理學(xué)檢查見纖維結(jié)締組織分割包裹醫(yī)用膠。提示醫(yī)用膠開始降解。

綜上所述，本試驗條件下，未見康派特?醫(yī)用膠和泰綾止血效果有差異，未見康派特?醫(yī)用膠對大鼠機(jī)體有毒性作用，此外，康派特?醫(yī)用膠在大鼠體內(nèi)3個月開始降解。

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Safety Comparative Test ofCompont?Medical Adhesive and TISTAT?Absorbable Styptic GauzeUsed inRat Liver

Bu Wen， Li Yan， Lang Shuhui， Liu Chao， Cong Yuan， Zhang Ranran， Shen Lianzhong*
（Shandong Xinbo Pharmaceutical R&D， Ltd.， linyi， Shandong， 251500， China）

Abstract：Comparing the safety of Compont?medical adhesiveand TISTAT?absorbable styptic gauze used in rat liver. Methods:Ratsin operation groupwere resecteda quantitativeliverandstopped blooding with Compont?medical adhesive or TISTAT?absorbable styptic gauze.Blank group took nothing treatment.Clinical observations， body weight， food intake， rectal temperature，blood routine， serum biochemical， organ weight and histopathological examination were performed on Postoperative animals. Results:No toxic effect was observed in all indexes related with Compont?medical adhesive or TISTAT?Absorbable styptic gauze. Histopathological examination after administration for 3 months showed the colloid was gradually divided by fibrous connective tissue. Conclusions:The Compont?medical adhesiveand TISTAT?absorbable styptic gauze were no toxic effect on the body of rats under the experimental conditions， and the Compont?medical adhesivebegan to degrade in rats after 3 months.

Key words：Compont?medical adhesive;TISTAT?absorbable styptic gauze; Hemostasis; Safety

收稿日期：2015-04-14

〔中圖分類號〕R446.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1002-2376（2015）09-0011-06